艾滋病HAART相关脂肪营养不良综合征发生及影响因素研究

摘要

人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)是引起艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的病原体,HIV感染人体 后,进行性破坏机体免疫功能,导致机体细胞免疫功能受损乃至缺陷,最终导致以机会性感染和恶性肿瘤发生为特征的综合症。实施高效抗反转录病毒治疗(Highly active antiretroviral therapy,HAART)后,抗HIV治疗上取得了重大突破,使艾滋病的发病率和死亡率明显下降。然而,随着HAART使用的增加,其毒副作用问题日益彰显。HAART相关脂肪营养不良综合征是HAART相关线粒体毒性常见的临床表现之一,包括代谢并发症和脂肪重新分布。HAART药物中的蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors,PI)与核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NRTIs),尤其国内艾滋病患者经常使用的司他夫定(Stavudine,d4T)与齐多夫定(zidovudine,AZT),均可导致脂肪营养不良综合征。研究显示,脂肪营养不良综合征伴随着体形改变,影响患者的心理和精神因素,从而导致其治疗依从性降低和耐药产生;同时,脂肪营养不良综合征引起的代谢异常,不仅是心血管疾病的潜在危险,还可能引起相关肝脏疾病,最终导致肝纤维化。欧美国家有研究报道过:核苷类似物的使用、较低的CD4+T淋巴细胞、老年人、较低的基线体重指数、较高的HIV病毒载量、白种人、基线胆固醇、HIV本身感染与HAART相关脂肪营养不良综合征相关。研究表明白种人更容易发生四肢脂肪萎缩和腹部的脂肪堆积,而黑种人却不容易发生脂肪萎缩。2012年亚太地区首次报道脂肪营养不良综合征仅与使用d4T、使用PIs、接受联合抗反转录病毒治疗(combined antiretroviral therapy,cART)的时间有关,脂肪营养不良综合征发生率比美国、欧洲、澳大利亚低,而泰国、新加波、韩国等国家报道脂肪营养不良综合征发生率亦不同。尽管在2006年,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)不再推荐d4T作为一线抗病毒治疗药物,但因各种原因,2009年WHO报道在中低收入国家57％一线抗病毒方案仍包含d4T,目前在许多第三世界国家包括中国仍在使用d4T。目前我国对脂肪营养不良综合征的发生率及危险因素研究报道较少。本文对我国137例接受HAART治疗2年的艾滋病患者进行前瞻性研究,以了解我国艾滋病患者出现HAART相关脂肪营养不良综合征的影响因素及发生率。
　　研究目的：
　　探讨我国艾滋病患者HAART相关的脂肪营养不良综合征的影响因素及发生率。
　　研究对象及研究方法：
　　1.选择国家“十一五”艾滋病、病毒性肝炎等重大传染病防治科技专项项目抗病毒治疗病例137例,其中广东省74例、陕西省10例、广西壮族自治区1例、云南省1例、北京市28例、湖南省15例、黑龙江省7例、新疆维吾尔自治区1例。入组患者依据2005年卫生部《艾滋病诊疗指南》诊断标准,HIV-1抗体阳性并经确证试验(W.B)证实,并符合抗反转录病毒治疗要求;无合并病毒性肝炎;既往未接受过HIV抗病毒治疗;无未控制的机会性感染或AIDS相关恶性肿瘤。
　　2.所有入组患者均在参加研究医院门诊随诊,随诊时间为2年,随诊时间点分别在确定入组后0周、2周、4周、8周、12周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周。终点事件为发生脂肪营养不良综合征并因此而更改HAART治疗方案。脂肪营养不良综合征临床诊断是由两名临床医师共同完成,主要临床体征包括:1、面部、四肢、臀部等发生严重的脂肪萎缩;2、颈背部、乳房、腹部等出现脂肪堆积。同时患者根据自身脂肪分布情况,对其面部、四肢、腹部、颈背部脂肪进行自身评估,患者自身评估报告与临床医师评估结果一致才可诊断脂肪营养不良综合征。
　　3.用流式细胞仪测CD4+T淋巴细胞计数,COBASAmpliPrep/COBAS TapMan48自动载量仪检测HIV病毒载量,全自动生化仪、血细胞分析仪检测常规指标。
　　4.观察指标供分析的临床参数共16项,分别为患者性别、年龄、基线体重指数、基线HIV病毒载量、疾病分期、感染途径、基线CD4+T淋巴细胞计数、基线白细胞数、基线谷丙转氨酶、基线谷草转氨酶、基线白蛋白、基线乳酸脱氢酶、基线空腹血糖、基线甘油三酯、基线总胆固醇、HAART治疗方案。疾病分期为A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、C3。感染途径为性传播途径、血液传播途径、静脉吸毒、其他及不明。HAART治疗方案分为含d4T组、含AZT组两组,治疗方案为:AZT(或d4T)+3TC+EFV(或NVP或LPV/r)。
　　5.采用SPSS13.0软件包,运用t检验或t’检验、卡方检验、Cox比例风险回归模型及log-rank检验等统计学方法对数据进行统计处理。
　　研究内容及研究结果：
　　单因素Cox回归分析表明:性别、疾病分期、基线ALT、基线AST、基线HIV病毒载量、HAART治疗方案、基线甘油三酯与出现HAART相关脂肪营养不良综合征显著相关(P均<0.20);女性患者更容易出现脂肪营养不良综合征;基线HIV病毒载量越高、疾病分期越严重、基线甘油三酯水平越高、基线谷丙转氨酶及谷草转氨酶异常,脂肪营养不良综合征患病的风险越大;使用d4T患者相对使用AZT患者,脂肪营养不良综合征患病风险更大。多因素Cox回归分析提示仅HAART治疗方案与出现HAART相关脂肪营养不良综合征显著相关(P=0.007),其余15项指标与出现HAART相关脂肪营养不良综合征无关(P均>0.05);在其它条件一致的情况下,含d4T方案组出现HAART相关脂肪营养不良综合征的风险为含AZT组的2.684倍(95%的置信区间为1.302—5.531)。含d4T组与含AZT组HAART相关脂肪营养不良综合征的累积发生率均随用药时间延长呈逐渐增高趋势,最早在第24周观察到HAART相关脂肪营养不良综合征,两组24周、48周、96周的累计发生率分别为2.70%、1.59%,27.03%、7.94%和37.84%、15.87%,含d4T组HAART相关脂肪营养不良综合征的累积发生率远远高于含AZT组,两组差异具有统计学意义(P=0.004)。
　　研究结论：
　　HAART治疗方案是我国艾滋病患者发生脂肪营养不良综合征的独立预测因素;使用d4T、AZT脂肪营养不良综合征的累积发生率均较高,以d4T更严重,临床上应尽量减少或避免使用含d4T的HAART治疗方案。

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缩略语表

前言

第一部分 材料与方法

1.1 研究对象

1.2 实验中主要仪器及试剂

1.3 研究方法

第二部分 结果

2. 1脂肪营养不良综合征发生情况

2. 2 脂肪营养不良综合征可疑影响因素量化

2.3 单因素Cox回归分析结果

2.4 多因素Cox回归分析结果

2.5 Kaplan-Meier法(乘积极限法)生存曲线

2.6 d4T和AZT两组中各方案脂肪营养不良综合征发生率的比较

第三部分 讨论

1.HAART相关脂肪营养不良综合征影响因素

2.HAART相关脂肪营养不良综合征发生率

3.本研究对临床实践的指导意义

4.本研究的局限性及下一步研究方向

第四部分 结论

第五部分 总结

参考文献

综述

攻读硕士学位期间参与撰写的文章

致谢

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