新型的苏氨酸、丝氨酸、半胱氨酸-表面活性型有机催化剂催化不对称anti-Mannich和Aldol反应的研究

摘要

有机小分子催化剂是近些年来迅速发展起来的一种被广泛应用于不对称有机合成领域的新型催化剂,由于其具有环境友好、不含金属离子且在反应过程中不需要对反应底物进行任何修饰等特点,它受到了研究者们的广泛关注。而设计、合成高效的、简单的、廉价的、可回收重复使用的有机小分子催化剂,并将其应用于催化不对称有机放大合成反应,是不对称有机合成领域研究的热点和新的挑战。
　　 本论文首先在细致探究天然手性苏氨酸、丝氨酸以及半胱氨酸等结构特点的基础上,设计了以天然手性苏氨酸、丝氨酸以及半胱氨为原料,用三氟乙酸作为溶剂,室温下一步合成了O-或S-酰基化的苏氨酸、丝氨酸以及半胱氨-表面活性型有机小分子催化剂。该合成过程可以放大应用,并且不需要保护基和繁琐的柱层析,具有很好的实用应用价值。
　　 然后,在各种条件下探索了系列O-酰基化苏氨酸-表面活性型有机催化剂65a-g催化羟基丙酮,对甲氧基笨胺和4-硝基苯甲醛的不对称三组份anti-Mannich反应,其中有机催化剂65c表现出良好的催化性能,Mannich产物的ee值最高达到98％,dr值最高达92:8,Mannich产物以anti式为主。
　　 在优化的催化反应条件下,催化剂65c对含有强吸电子基的芳香醛具有较好的催化活性、对映选择性和非对映选择性,产率最高达到93％,ee值最高达到>99％,dr值最高95:2;而对催化剂65c对芳香胺具有较好的催化活性、对映选择性和非对映选择性,产率最高达到95％,ee值最高达到99％,dr值最高96:4。令人感兴趣的是,65c在有机催化的放大应用时,其催化剂的催化反应活性、立体选择性仍然保持了微量催化时的催化效果,这具有很好的应用性和实用性,具有一定的工业应用前景。
　　 其后又用催化效果最好的催化剂65c和65m在优化条件下催化酮与芳香醛的直接anti-和syn-Aldol反应。获得了较好的催化活性、对映选择性和非对映选择性,产率最高达到99％,ee值最高达到>99％,dr值最高99:1。令人感性趣的是,催化剂可以回收重复使用和放大催化反应。在催化放大催化应用反应时,其催化的反应活性、立体选择性仍然保持了微量催化时的催化效果。显示了潜在的应用性和实用性,具有一定的工业应用前景。
　　 本文还研究了苏氨酸-表面活性型有机催化剂65i-q和65c催化等当量的酮与芳香醛的直接Aldol反应。获得了较好的催化活性、对映选择性和非对映选择性,ee值最高达到>99％,dr值最高99:1。令人感兴趣的是,催化剂可以回收重复使用和有机催化的放犬催化反应。在有机催化的放大应用时,其催化剂65i的催化反应活性、立体选择性仍然保持了微量催化时的催化效果。同样显示了潜在的应用性和实用性,完全符合绿色化学的要求,具有很好的原子经济性以及具有一定的工业应用前景。
　　 同样,本文在各种条件下尝试丝氨酸-表面活性型有机催化剂66a～h催化各种酮与芳香醛的不对称Aldol反应,其中催化剂66b表现出良好的催化性能,aldol产物的ee值最高达到99％,dr值最高达99:1.我们同样也进行了催化荆的回收研究和放大应用研究。我们还在各种条件下尝试半胱氨酸-表面活性型有机催化剂67a～f催化各种酮与芳香醛的不对称anti and syn-Aldol反应,并对最佳催化剂67c进行了放大反应的研究。
　　 通过本论文的研究,为以后设计新的氨基酸类有机小分子催化剂提供了初步的理论依据,也为发展催化剂的多样性提供了借鉴。随着时间的推移,可以想象在不久的将来,随着对有机催化反应的不断深入研究和有机催化反应的数目增加,随着对资源的合理利用,随着对生态环境的保护和人类自身可持续发展的重视,其戍用将会从学术领域飞跃至工业应用领域。

目录

文摘

英文文摘

第1章 文献综述

1.1 不对称(手性)合成的意义

1.2 不对称合成的方法

1.3 有机小分子催化

1.3.1 不对称(手性)有机催化剂的发现及其研究现状

1.3.2 有机小分子催化的特点

1.3.3 有机小分子催化的作用机制[1-7]

1.3.4 控制有机小分子催化反应立体选择性的主要因素

1.3.5 有机小分子催化剂的定义及其分类

1.4 脯氨酸及其衍生物催化不对称直接Aldol反应研究现状

1.4.1 天然的手性脯氨酸催化

1.4.2 脯氨酰胺类化合物催化

1.4.3 4-取代的脯氨酸类表面活性型有机催化剂催化

1.4.4 吡咯烷-叔胺-Br(o)nsted酸类衍生物

1.4.5 小肽类

1.4.6 其他有机小分子催化剂

1.4.6 高分子固载的小分子催化的不对称Aldol反应研究进展

1.5 氨基酸及其衍生物催化不对称直接Mannich反应研究现状

1.6 环境友好水介质中的不对称催化反应

1.6.1 绿色化学的定义

1.6.2 水相中的不对称催化反应优点

1.6.3 水相中的不对称催化反应特点

1.6.4 水作为催化反应介质的不足之处

1.7 选题的意义和目的

第2章 新型的苏氨酸、丝氨酸、半胱氨酸-表面活性型有机催化剂的设计与合成

2.1 引言

2.2 催化剂的设计

2.3 新型苏氨酸、丝氨酸和半胱氨酸类表面活性型催化剂的合成

2.3.1 苏氨酸类表面活性型有机催化剂(Threonine-surfactant Organo-catalysts)合成路线设计

2.3.2 丝氨酸类表面活性型有机催化剂(Serine-surfactant Organocatalysts)合成路线设计

2.3.3 半胱氨酸类表面活性剂有机催化剂(Cysteine-surfactant Organo-catalysts)合成路线设计

2.4 催化剂的合成

2.4.1 主要试剂、仪器

2.4.2 烃基酰氯的制备方法

2.4.3 手性苏氨酸-表面活性型有机催化剂(Threonine-surfactant Organo-catalysts)65a-q的合成

2.4.4 手性丝氨酸-表面活性型有机催化剂(Serine-surfactant Organo-catalysts)66a-ji的合成

2.4.5 手性半胱氨酸-表面活性型有机催化剂(Cysteine-surfactant Organo-catalysts)la-h的合成65

2.5 手性催化剂的表征

3.6 本章小结

第3章 新型手性苏氨酸-表面活性型催化剂催化的羟基丙酮的三组份不对称anti-Mannich反应

3.1 引言

3.2 催化剂的设计策略

3.3 实验部分

3.3.1 主要试剂、仪器

3.3.2 anti-Mannich产物的消旋体制备

3.3.3 NMP中催化剂65c催化不对称三组份anti-Mannich反应通法

3.4 结果与讨论

3.4.1 不同的手性苏氨酸-表面活性型有机催化剂(Threonine-surfactant Organocatalysts)的催化活性

3.4.2 催化反应条件的优化

3.4.3 催化反应底物的扩展

3.4.4 催化反应平行扩大量

3.4.5 三组份不对称Mannich反应产物结构表征及液相分离条件

3.5 本章小结

第4章 新型手性苏氨酸-表面活性型催化剂催化的酮与芳香醛的不对称anti-和syn-Aldol反应

4.1 引言

4.2 催化剂的设计策略

4.3 实验部分

4.3.1 主要试剂、仪器

4.3.2 Aldol产物的消旋体制备

4.3.3 水中催化剂65c催化不对称Aldol反应通法

4.4 结果与讨论

4.4.1 手性苏氨酸-表面活性剂有机催化剂(Threonine-surfactant Organo-catalysts)催化anti-Aldol的催化活性

4.4.2 催化底物的扩展

4.4.3 放大催化反应

4.5 手性苏氨酸-表面活性剂有机催化剂催化syn-Aldol的催化活性

4.5.1 不同的手性苏氨酸-表面活性剂有机催化剂的筛选

4.5.2 催化syn-Aldol反应条件的优化

4.5.3 催化反应底物的扩展

4.5.4 催化反应平行扩大量

4.6 不对称anti-Aldol反应产物结构表征及液相分离条件

4.7 不对称syn-Aldol反应产物结构表征及液相分离条件

4.8 本章小结

第5章 新型手性苏氨酸-表面活性型催化剂催化的酮与芳香醛化学计算量的不对称Aldol反应

5.1 引言

5.2 催化剂的设计策略

5.3 实验部分

5.3.1 仪器与试剂

5.3.2 水中催化剂65i催化不对称Aldol反应通法

5.4 结果与讨论

5.4.1 手性苏氨酸-表面活性型有机催化剂催化化学计算量Aldol反应的催化活性

5.4.2 催化等当量的酮与芳香醛的放大催化反应

5.4.3 催化剂回收重复使用的研究

5.4.4 部分Aldol反应产物结构表征及液相分离条件

5.5 本章小结

第6章 新型手性丝氨酸-表面活性型催化剂催化的酮与芳香醛的不对称Aldol反应

6.1 引言

6.2 催化剂的设计策略

6.3 实验部分

6.3.1 仪器与试剂

6.3.2 水中催化剂66b催化不对称Aldol反应通法

6.4 结果与讨论

6.4.1 手性丝氨酸类表面活性型有机催化剂(serine-surfactant organocatalysts)催化不对称Aldol反应的催化活性

6.4.2 催化酮与芳香醛的扩大量催化反应

6.4.3 催化剂回收重复使用的研究

6.5 本章小结

第7章 新型手性半胱氨酸-表面活性型催化剂催化等当量酮与芳香醛的不对称anti和syn-Aldol反应

7.1 引言

7.2 催化剂的设计策略

7.3 实验部分

7.3.1 仪器与试剂仪器和一般测试条件

7.3.2 在氯仿-水中催化剂67c催化化学计算量的不对称anti-Aldol反应通法

7.3.3 在氯仿-水中催化剂67c催化化学计算量的不对称syn-Aldol反应通法

7.4 结果与讨论

7.4.1 手性半胱氨酸-表面活性型类有机催化剂(cysteine-surfactant organocatalysts)化Aldol反应的催化活性

7.4.2 催化等当量的酮与芳香醛的扩大量催化反应

7.5 本章小结

第8章 新型手性苏氨酸、丝氨酸和半胱氨酸-表面活性型催化剂催化的酮与芳香醛的不对称Aldol反应比较

8.1 引言

8.2 催化剂的设计策略

8.3 实验部分

8.3.1 仪器与试剂

8.3.2 水中催化剂65m催化不对称Aldol反应通法

8.4 结果与讨论

8.4.1 手性半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸-表面活性型有机催化剂催化Aldol反应的催化活性

8.4.3 催化剂回收重复使用的研究

8.4.4 催化酮与芳香醛的扩大量催化反应

8.5 本章小结

第9章 结论与展望

参考文献

附录

攻读博士学位期间发表和待发表论文情况

致谢