鸦胆子油乳剂药代动力学的研究及直肠给药制剂的开发

摘要

鸦胆子油是从苦木科植物鸦胆子（Brucea javanica(L.)Merr.）的干燥成熟果实中提取出来的脂肪油，具有清热解毒、截疟、止痢的功效。大量的临床验证发现鸦胆子油抗癌谱广，适用于多种恶性肿瘤的治疗。鸦胆子油临床应用最广泛的剂型是乳剂，包括口服乳、注射乳剂，临床上主要用于治疗肺癌、肺癌脑转移和消化道恶性肿瘤，但是多年的生产和临床实践发现这类剂型存在一定的缺陷，如稳定性差、消化道不良反应等，并且其药动学研究也未见报道。直肠给药不仅可以避免肝脏的首过效应，还可减小胃肠道不良反应，为鸦胆子油制剂开发的又一重要途径。因此，本论文研究鸦胆子油乳剂经口服和直肠给药的药代动力学及组织分布，为该乳剂的临床应用提供依据，并初步研发其直肠给药制剂，为鸦胆子油新剂型的开发奠定实验基础。
　　首先，采用气相色谱法，建立鸦胆子油主要成分油酸、亚油酸的体内样品检测方法。结果发现该方法专属性好，油酸在血浆中15.35~1535μg·mL-1的浓度范围内呈线性（r=0.9984），在其他组织中3.88~248.05μg·mL-1的浓度范围内呈线性（r＞0.99），亚油酸在血浆中16.91~1691μg·mL-1的浓度范围内呈线性（r=0.9992），在其他组织3.77~241.00μg·mL-1的浓度范围内呈线性（r＞0.99），回收率在80.0％~120.0%之间，高中低三种浓度的日内日间精密度 RSD均小于10%。因此，该气相分析方法可用于体内样品油酸和亚油酸的测定。
　　鸦胆子油口服乳在大鼠体内的药代动力学：6只雄性 SD大鼠灌胃给药后，分别于给药前和给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24、30、36、48 h眼眶取血，测定血浆药物浓度。鸦胆子油口服乳在大鼠体内的组织分布：雄性SD大鼠21只，随机分成7组，灌胃给药后，在给药前和给药后2、4、6、8、12、24 h后取出心、肝、脾、肺、肾、脑、前列腺、直肠等组织，测定组织药物浓度。采用气相分析方法测定血浆和组织药物浓度，DAS3.1.1版药动学软件计算药代动力学参数。结果发现，鸦胆子油乳剂口服给药后，油酸和亚油酸的药时曲线下面积 AUC分别为3367.54±331.53μg·h·mL-1、4065.35±827.15μg·h·mL-1，达峰浓度Cmax分别为124.06±10.05μg·mL-1、158.43±11.96μg·mL-1，达峰时间tmax都为18 h。组织分布结果显示，大鼠乳剂口服给药后各组织均有分布，其中前列腺浓度最高。
　　将鸦胆子油乳剂经直肠给药后于不同时间点取血及体内各组织，测定其血药浓度和在各组织的分布情况并计算药动学参数。结果发现，鸦胆子油乳剂直肠给药后，油酸的AUC为1252.85±475.57μg·h·mL-1，是其口服给药的37%，Cmax为38.86±4.04μg·mL-1，是其口服给药的31%，tmax是8h；亚油酸的AUC为2824.66±830.33μg·h·mL-1，是其口服给药的69%，Cmax为105.10±8.29μg·mL-1，是其口服给药的66%，tmax是12 h。组织分布结果显示，鸦胆子油乳剂直肠给药后在各组织均有分布。表明，直肠给药能将鸦胆子油输送进入体内，可作为鸦胆子油一种新的给药方式。
　　采用热熔法制备鸦胆子油栓剂，通过选择乳化剂及各辅料的比例，以外观、融变时限、重量差异、载药量等为评价指标，优化处方。所制得栓剂各项均符合要求，并且各组分溶出在30 min均达到90%以上，为其体内实验的开展奠定了基础。
　　鸦胆子油栓剂经直肠给药后于不同时间点取血及体内各组织，测定其血药浓度和在各组织的分布情况并计算药动学参数。结果表明，鸦胆子油栓剂直肠给药后，油酸的AUC为1959.87±234.36μg·h·mL-1，是乳剂直肠给药的1.56倍，Cmax为245.60±73.88μg·mL-1，是乳剂直肠给药的6.32倍，tmax是4h；亚油酸的AUC为1766.40±654.37μg·h·mL-1，是乳剂直肠给药的62%，Cmax为414.72±54.71μg·mL-1，是乳剂直肠给药的3.95倍，tmax是4h。组织分布结果显示，鸦胆子油栓剂给药后在各组织均有分布，其中油酸在前列腺的AUC高于乳剂。
　　综上所述，本文研究结果表明，鸦胆子油乳剂口服给药后在各组织中都有分布，在前列腺中浓度较高，有一定的浓集效应，为该乳剂增加新的临床适应症（前列腺癌）提供了一定的实验依据；所制备的鸦胆子油栓剂不仅能显著提高药物（油酸）的峰浓度，还能缩短达峰时间，起效快，有利于疾病的治疗，也为鸦胆子油新产品的开发提供了一种新的思路。

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前言

1 鸦胆子油及其剂型的研究进展

2 直肠给药及其剂型的研究进展

3 本论文的研究内容和意义

第一章 鸦胆子油有效组分体内样品分析方法的建立

1 材料

2 方法

3 结果

4.讨论

第二章 鸦胆子油乳剂口服给药的药代动力学及组织分布研究

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第三章 鸦胆子油乳剂直肠给药的药代动力学及组织分布研究

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第四章 鸦胆子油栓剂的制备及体外评价

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第五章 鸦胆子油栓剂经直肠给药的药代动力学及组织分布

1 材料

2 方法

3 结果

4 讨论

全文总结

参考文献

攻读硕士期间发表的论文

致谢