洛伐他汀在巴马香猪体内的首过效应研究

摘要

临床前药代动力学研究是新药评价的重要组成部分，进行药代动力学研究首先要选择合适的实验动物。由于动物保护和伦理学方面的原因，犬和猴在医学生物学研究中的应用受到限制。小型猪的解剖生理特点与人相似，在医学生物学研究中的应用日趋广泛。2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)明确规定小型猪为临床前药代动力学研究的适宜动物却很少应用于临床前药代动力学试验，其原因可能是缺乏相关的应用基础研究。小型猪与人的CYP3A在结构和功能上具有较高的相似性。LV是一种内酯形式的前药，在体内将内酯环水解成开链的β-羟基酸衍生物(HA)后才有抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而有效抑制内源性胆固醇合成，达到降血脂的目的。LV及HA在肝和肠的微粒体CYP3A代谢作用下，被大量代谢，提示口服LV具有较强的肝、肠首过效应。口服LV生物利用度(F<,abs>)很低，仅为5％左右。因此我们对LV在巴马香猪体内的F<,abs>及胃首过效应(FPE<,g>)、肠首过效应(FPE>.i>)、肝首过效应(FPE<,h>)进行系统研究，为巴马香猪在临床前药代动力学试验中的应用提供依据。 实验前将20头健康、雄性的巴马香猪随机分为静脉组、门静脉组、十二指肠组和灌胃组，每组5头。静脉组和门静脉组分别从耳静脉注射(iv)和幽门静脉注射(ip)LV1.2mg/kg；十二指肠组和灌胃组分别从十二指肠注射(id)和胃管注射(ig)LVl2mg/kg；按规定时间点前腔静脉采取抗凝血，分离血浆，RP-HPLC-UV法测定血浆LV浓度；利用3p97采用统计矩法根据各组药时数据计算零阶矩药-时曲线下面积(AUC(SO))，并计算F<,abs>、FPE<,g>、FPE<,i>、FPE<,h>；根据适当的房室模型用3p97计算药代动力学参数；结果如下： 1、LV在巴马香猪体内的F<,abs>为2.77％，提示ig后大约97.23％的LV在胃肠道、肝脏代谢或排泄，只有2.77％最终进入体循环。巴马香猪、狗和人的F<,abs>相似，三者与大鼠相差较大。 2、LV在巴马香猪体内的FPE<,g>为2.39％，即ig后只有2.39％的LV在胃中被破坏，提示LV的胃首过效应可忽略不计；LV在巴马香猪体内的FPE<,i>为88.32％，即id后有88.32％的LV被肠代谢或排泄，提示LV在巴马香猪体内有较强的肠首过效应。巴马香猪和狗的肠提取率(E<,I>)分别为61.62％和62.5％，具有较高的相似性。 3、LV在巴马香猪体内的FPEh为75.94％，即ip后有75.94％的LV被肝代谢或排泄，提示LV在巴马香猪体内有较强的肝首过效应：LV在巴马香猪体内的药代动力学模型是开放性一级消除的二室模型，k<,21>显著大于k<,12>中央室分布容积(V<,c>)为2.5L/kg，保证了LV在肝脏等中央室以高浓度分布；LV在巴马香猪体内的血浆清除率CL<,s>为74.7 ml/min/kg，略高于狗，显著低于大鼠。LV在肝脏的分布为肝脏对LV的提取、清除提供条件，从而显著地降低LV的F<,abs>。 总之，LV在巴马香猪体内的药代动力学行为符合开放性一级消除的二室模型，巴马香猪igLV后，97.61％进入肠道，87.09％被肠代谢或排泄，7.75％被肝脏代谢或排泄，只有2.77％最终进入体循环：LV在巴马香猪体内的F<,abs>与人和狗一致(与大鼠差异较大)，其肝脏首过效应和血浆清除率略高于狗，试验丰富了LV的试验数据，为巴马香猪在临床前药代动力学试验中的应用提供依据。

目录

论文说明：英文缩写一览表

声明

摘要

前言

材料与方法

1、材料

1.1、药品与试剂

1.2、仪器与设备

1.3、实验动物

1.4、数据处理软件

2、方法

2.1、试验设计及样品收集

2.2、巴马香猪血浆LV浓度RP-HPLC-UV检测法的建立［22-28］

2.3、数据处理

结果

讨论

全文小结

致谢

参考文献

附图

文献综述:首过效应的研究方法

硕士在读期间论文发表情况