TLP等7种肺癌标志物在NSCLC诊断等临床意义的研究

摘要

目前全球发病率、病死率最高的恶性肿瘤是肺癌，目前分为非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)，NSCLC以腺癌和鳞癌两种病理组织类型最多见。
　　肿瘤标志物为目前常用的肿瘤辅助诊断方法，目前检测肿瘤标志物，主要是血清或血浆标本。如果对肺泡灌洗液(bronchoaiveoiar Lavage Fluid，BALF)更靠近肺癌组织的标本进行检测，可能会获得更好的受试者曲线(receiver operating characteristiccurve，ROC曲线)面积。同时，肿瘤标志物的升高、降低及变化，对肿瘤患者的预后、转移甚至耐药也是有一定的提示作用的，这主要是由于肿瘤标志物与肿瘤的生物活性息息相关。由于本文的研究对象为单纯肺癌患者，故也可称之为肺癌标志物。
　　目的:
　　本文拟对尿二乙酰精氨(Urine di-acetyl sperimine，DiAcSpm)、肿瘤释放蛋白(Tumor liberated protein，TLP)、血液前表面活性蛋白(pro-surfactant protein B，pro-SFTPB)、泛素羧基末端水解酶同工酶L1(Ubiquitin-protein hydrolase1，UCHL1)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)、细胞角蛋白19片段(Cytokerantin-19-fragment，CYFRA21-1)7种肺癌标志物进行研究，以期发现其在肺癌诊断、转移、耐药及预后中的临床意义。
　　方法:
　　1.采用酶联免疫法对40例肺癌患者及40例肺部良性病变患者的BALF及血清进行肿瘤标志物浓度的检测，采用合适的统计学方法比较差异性;计算ROC曲线下面积及诊断敏感性、特异性;分析其浓度与肺癌分型（腺癌、鳞癌）、肺癌基线长度、远处转移靶器官数目及TNM分期是否有相关性。
　　2.35名肺癌化疗患者包括完全缓解(complete response，CR)0人，部分缓解(partialresponse，PR)15人，疾病稳定(stable disease，SD)13人，疾病进展(progressive disease，PD)7人。将其分为化疗有效组(CR+PR+SD)及化疗无效组(PD)，采用非参数检验法分别分析在BALF及血清中，两组间7种肺癌标志物的浓度是否具有差异性并随访PD组病人下一步治疗情况。
　　3.对33例晚期NSCLC患者（ⅢB及Ⅳ期）进行为期2年的随访，对2年内死亡的相关危险因素进行Logistic回归分析。
　　结果:
　　1.根据单因素方差分析，肺部良性疾病组BALF中DiAcSpm、TLP、pro-SFTPB、CEA的浓度显著低于肺癌组（DiAcSpm15.49±6.65 vs11.67±8.33;TLP26.26±13.24 vs18.41±12.36; pro-SFTPB28.30±18.69 vs19.05±8.93;CEA17.59±7.18 vs13.91±7.99ng/mL)，P＜0.05。肺部良性病变组血清中TLP、pro-SFTPB及CEA的浓度显著低于肺癌组(TLP33.56±16.72 vs26.04±15.58，pro-SFTPB43.34±17.33 vs33.86±33.86;CEA17.16±7.48 vs13.86±7.81 ng/mL), P＜0.05。
　　2.仅BALF中TLP、CEA的浓度与肿瘤基线长度、血清中pro-SFTPB的浓度与靶器官转移数目有正相关性(Spearman相关系数分别为0.353，0.274和0.312)，P＜0.05，其余组与肿瘤基线长度、靶器官转移数量无相关性，P＞0.05;7种肿瘤标志物在两种标本中浓度与肺癌分型（鳞癌、腺癌）、TNM分期均无相关性，P＞0.05。
　　3.肺癌标志物在BALF标本中的曲线下面积大于血清标本。
　　4.DiAcSpm、TLP、pro-SFTPB这3种新的肺癌标志物在BALF及血清中的ROC曲线下面积大于NSE，与CEA很接近。
　　5.根据非参数检验，肺腺癌“紫杉醇+奈达铂”化疗患者中，化疗有效组血清中pro-SFTPB的浓度显著高于化疗无效组（中位数分别为47.22 vs29.67 ng/mL），P＜0.05。
　　6.经单因素回归分析，“化疗后DiAcSpm、UCHL1、CEA血清浓度未降低”;“并发上腔静脉综合征(superior vena cava syndrome，SVCS)患者”;“未坚持规范治疗患者”为晚期NSCLC患者2年死亡危险因素。
　　7.经多因素回归分析，“化疗后DiAcSpm血清浓度未降低”及“并发SVCS”为晚期的NSCLC患者2年内死亡的危险因素。
　　结论:
　　1.本文中，DiAcSpm、TLP、pro-SFTPB这3种肺癌标志物在BALF及血清标双份本中的曲线下面积接近于经典标志物CEA，对肺癌的诊断有一定的价值。
　　2.本文中，所有肺癌标志物在BALF标本中的曲线下面积大于血清标本。
　　3.TLP、CEA在BALF中的浓度与肿瘤基线长度、pro-SFTPB在血清中的浓度与靶器官转移数目有正相关性。
　　4.血清中pro-SFTPB的浓度降低可能提示“紫杉醇+奈达铂”耐药。
　　5.“化疗后DiAcSpm、UCHL1、CEA血清浓度未降低”;“并发SVCS患者”可能提示预后不良。

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摘要

第一章 前言

第二章 BALF中检测7种肺癌标志物对NSCLC肺癌的诊断价值

2．1 材料与方法

2．2 结果

2．3 讨论

2．4 小结

第三章 7种肺癌标志物对化疗“耐药”的描述性研究

3．1 材料与方法

3．2 结果

3．3 讨论

3．4 小结

第四章 7种肺癌标志物对肺癌患者2年死亡率的研究

4．1 材料与方法

4．2 统计结果

4．3 讨论

4．4 小结

全文小结

参考文献

文献综述 BALF中肺癌标志物筛查对周围型肺癌的诊断意义

攻读学位期间的研究成果

致谢