透骨消痛胶囊体内药代动力学研究及其方法学的评价

摘要

膝骨性关节炎(Knee Osteoarthritis，KOA)，一般由膝关节退行性病变、外伤、过度劳累等因素引起。随着我国进入老龄化社会，其发病率有增加的趋势。透骨消痛胶囊是福建中医药大学刘献祥教授的经验方，为福建省第二人民医院的院内制剂，具有补肾柔肝、活血祛风的作用，用于KOA疗效良好。本课题将从透骨消痛胶囊体内外方法学建立，单剂量、多剂量给药及其研究方法的评价和剂量-血药浓度相关性考察及其研究方法的评价等方面进行研究。在此基础上，开展健康志愿者体内的初步应用，为该制剂质量控制和临床应用安全、有效提供理论基础。
　　透骨消痛胶囊体内外方法学的建立中，采用吸光度-波长曲线下面积的方法（简称AUAWC法）测定透骨消痛胶囊中整体复杂成分的体内外含量准确、可行，可用于该胶囊的质量控制;高效液相色谱(HPLC)法选用君药巴戟天中有效成分去乙酰基车叶草苷酸和保留时间为23min的目标成分为体外和体内测定的指标成分，具有良好的可行性和科学性，对体外研究具有很好的辅助和验证作用。
　　在单剂量给药及其研究方法的评价中，AUAWC法测得透骨消痛胶囊血浆中t1/2、MRT0～24、AUC0～24分别为1.318 h、2.093 h、14.856 mg·h·L-1; HPLC法以保留时间为23min的目标成分为检测指标，结果t1/2、 MRT0～24、AUC0～24分别为0.761 h、1.564 h、7.741 g·h·L-1。两种方法均反映药物在大鼠体内符合一室模型，吸收迅速，体内消除快，第6h药物基本代谢消除，分别表现了药物整体成分和单一成分在大鼠体内的代谢情况，两者具有较好的相关性与一致性。
　　多剂量给药及其研究方法结果显示，连续7天给药，吸波面积法测得的整体药物的t1/2、 AUC0～24分别为1.101 h、13.488 mg·h·L-1，HPLC法测得保留时间为28min的目标成分的t1/2、 AUC0～24分别为0.656 h、10.709 mg·h·L-1。两种方法Cmax、AUC0～1累积比分别为0.642、1.246和1.033、1.383，提示连续给药7天，每天2次，透骨消痛胶囊在大鼠体内没有发生蓄积现象。同时，HPLC法在给药第5、6天未检测到目标成分，说明药物给药时间间隔较长或给药剂量不足，在给药次数不变情况下，建议可以增加给药剂量。
　　剂量-血药浓度相关性考察及其研究方法的评价结果显示:药物半衰期与给药剂量无关，吸波面积法和HPLC法对剂量与血药浓度做线性回归分析，其相关系数分别为r=0.962和r=0.957，初步考虑透骨消痛胶囊在大鼠体内转运过程近似为线性动力学过程。结合前期药效实验及小鼠急性毒性实验结果:说明采用临床剂量的2倍、4倍安全合理，建议临床给药剂量可增大至原剂量的2倍。
　　吸波面积法和HPLC法在健康志愿者体内初步研究及其方法学的评价结果可知:人体口服2倍剂量透骨消痛胶囊后血浆中整体药物与单一成分均呈一室模型，其药动学参数T1/2和CL/F均不存在显著的组间差异(P＞0.05)，与大鼠体内代谢结果一致。因此，健康志愿者体内初步研究进一步证实了临床使用2倍给药剂量合理、可行。

目录

声明

缩略词表

摘要

前言

第一章 透骨消痛胶囊体内外方法学的建立

1．1 仪器

1．2 试药

2 方法

2．1 吸波面积法体外方法学建立

2．2 吸波面积法体内方法学建立

2．3 高效液相色谱法体外方法学建立

2．4 高效液相色谱法体内方法学建立

3 小结

第二章 单剂量给药及其研究方法的评价

1 材料

1．1 仪器

1．2 试药

1．3 动物

2 方法与结果

2．1 大鼠灌胃溶液配制

2．2 单剂量给药方法与血样采集

2．3 吸波面积法

2．4 高效液相色谱法

3 小结

第三章 多剂量给药及其研究方法的评价

2．1 大鼠灌胃溶液配制

2．2 多剂量给药方法与血样采集

2．3 吸波面积法

2．4 高效液相色谱法

3 小结

第四章 剂量-血药浓度相关性考察及其研究方法的评价

1 材料

1．1 仪器

1．2 试药

2．1 透骨消痛胶囊不同剂量药液配制

2．2 不同剂量给药与血样采集

2．3 吸波面积法

2．4 高效液相色谱法

3 小结

第五章 健康志愿者体内初步研究及其研究方法的评价

1 材料

1．1 仪器

1．2 试药

1．3 研究对象

2 方法与结果

2．1 药物服用与血样采集

2．2 吸波面积法

2．3 高效液相色谱法

3 小结

结论

参考文献

致谢

附录

文献综述 中药制剂体内研究与临床中药学的进展

作者简历