新型抗慢性肾功能不全药物硝克柳胺药代动力学研究

摘要

硝克柳胺[3-(3’-羧基-4’-羟基苯胺羰基)-6-硝基-7-羟基-8-甲基香豆素]是由中国医学科学院药物研究所研制、具有我国自主知识产权的治疗肾功能不全药。药理研究表明，该药是肾素和TGF-β1Ⅱ型受体双靶点抑制剂，对肾切除、糖尿病肾病以及高血压大鼠肾损伤等模型引起的急、慢性肾衰均有明显的改善作用。其保护作用机制与抑制肾素活性，降低体内AⅡ水平，减少TGF-β1合成，抑制TGF-β1Ⅱ型受体磷酸化，减轻Smad通路所致间质纤维化密切相关。 本文通过实验，研究了硝克柳胺在大鼠和Beagle犬体内的药代动力学特性及生物转化途径，确定硝克柳胺在大鼠和人肝微粒体的代谢产物和参与代谢的药酶类型，了解硝克柳胺与药物代谢酶的相互作用，为临床应用提供参考依据。研究结果如下： 1.硝克柳胺与大鼠和人血浆蛋白结合率约为100％。 2.硝克柳胺经大鼠和人肝微粒体温9呼的主要代谢产物(XLF-1)为硝基还原产物[3-(3，-羧基-4’-羟基苯胺羰基)-6-氨基-7-羟基-8-甲基香豆素]，分子量为370，分子式为C<,18>H<,14>N<,2>O<,7>。大鼠体内(血浆、尿液、胆汁及肝组织)主要代谢产物与XLF-1一致。大鼠口服硝克柳胺后的血浆、尿液、胆汁经β-葡萄糖醛酸甙酶、硫酸酯酶水解后未发现其它代谢产物，也未见硝克柳胺含量变化，推测硝克柳胺在体内极少以上述结合物形式存在。 3.硝克柳胺在大鼠肝脏的还原反应可经两个不同的酶系统催化，存于微粒体的代谢酶包括NADPH-cytochrome c还原酶、cytochrome b<,5>还原酶和CYP2C6，该代谢主要是依赖NADPH的酶促过程。另一系统存于胞浆，包括NAD(P)H脱氢酶和黄嘌呤氧化酶，其中以黄嘌呤氧化酶为主。硝克柳胺经CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4代谢的可能性较小。 4.硝克柳胺在小肠组织代谢速率最快，其次为脂肪与肝组织。厌氧条件下硝克柳胺与肠道菌群温孵2h可代谢50％，提示肠道菌群参与硝克柳胺的代谢。因此，硝克柳胺易被肠道菌群代谢，在小肠组织、肝组织代谢快可能是硝克柳胺经大鼠口服后生物利用度较低的主要原因。 5.硝克柳胺给药三次(30mg/kg，qd×3)对大鼠肝微粒体蛋白和CYP450总量无明显影响，对CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C19也无明显诱导作用。硝克柳胺(50μM)体外对CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4也无明显抑制作用，对CYP2C19的轻微抑制作用无明显临床意义。硝克柳胺口服给药三次对大鼠肝脏GST和UDPGT活性也无明显诱导和抑制作用。

目录

论文说明：缩略词表

声明

摘要

前言

第一部分硝克柳胺药代动力学研究

一、硝克柳胺在大鼠体内的药代动力学研究

1实验材料

2实验方法

3实验结果

4讨论

二、Beagle犬口服硝克柳胺后血浆药代动力学研究

1实验材料

2实验方法

3实验结果

4讨论

第二部分硝克柳胺生物转化研究

一、硝克柳胺代谢产物的分离及结构鉴定

1实验材料

2实验方法

3实验结果

4讨论

二、硝克柳胺代谢转化途径研究

1实验材料

2实验方法

3实验结果

4讨论

第三部分硝克柳胺对药物代谢酶的诱导/抑制作用

1实验材料

2实验方法

3实验结果

3.1硝克柳胺口服给药对大鼠肝脏CYP450同工酶的影响

3.2硝克柳胺对大鼠肝脏CYP450同工酶的体外抑制作用

3.3硝克柳胺口服给药对UDPGT和GST的诱导作用

4讨论

结论

参考文献

致谢

综述体外药物代谢实验方法研究进展

附录