PHB的敲减通过Raf通路抑制胆管癌细胞的增殖

摘要

胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤.因此,研究胆管癌细胞发生发展过程中的关键调控因子并阐明其分子机制,是目前预防和治疗胆管癌的首要途径之一.PHB是一种结构保守蛋白,既存在于线粒体中,也存在于细胞核.免疫组化染色结果显示,PHB在胆管癌组织和相应正常胆管组织中的表达主要定位于细胞浆,呈黄色或棕黄色颗粒,127例胆管癌临床样本中,阳性率达到了78％.敲减PHB的表达能够显著抑制胆管癌细胞体外生长,体内裸鼠实验也显示PHB的下调能有效抑制裸鼠成瘤和移植瘤生长;同时发现下调PHB能够显著降低cyclin D1、D2的表达,同时增加了P21和CyclingA1的表达水平进而调控细胞周期的进展,将细胞周期阻滞在G1期.免疫共沉淀实验表明,PHB1与C-Raf之间存在直接的相互作用,同时下调PHB表达后,C-Raf的磷酸化水平下降,而B-Raf和A-Raf的表达不受影响,同时在100例肝内胆管癌组织中,C-Raf的阳性表达率达到了70％,这与PHB的表达水平呈正相关.综合上述,PHB主要是通过激活C-Raf的活性,进而激活了MEK-ERK信号通路,使细胞周期无法正常运行,导致了细胞的癌变.