OATP1B1及CYP3A4基因多态性对阿托伐他汀转运代谢影响的分子机制研究

摘要

目的：研究有机阴离子转运多肽1B1(Organic anion transporting polypeptide1B1,OATP1B1)及细胞色素酶3A4(Cytochrome P3A4,CYP3A4)基因多态性对阿托伐他汀(Atorvastatin,ATV)转运及代谢影响的差异及产生差异的分子机制。方法：通过构建野生型及不同位点突变型OATP1B1重组质粒模型,研究ATV在不同OATP1B1基因型个体中药物体外转运的差异及其分子机制;并通过野生型及不同位点突变型CYP3A4重组酶,研究ATV在不同CYP3A4基因型个体中体外代谢的差异及产生差异的分子机制。结果：OATP1B1*5(521T＞C)基因型个体对ATV的转运活性低于野生型OATP1B1*1a;而OATP1B1*15(388A＞G521T＞C)基因型个体与野生型OATP1B1*1a个体对ATV转运活性差异无统计学意义。CYP3A4*3(M445T)及*5(P218R)突变型重组酶代谢ATV的活性大于CYP3A4*1野生型重组酶;CYP3A4*16(T185S)突变型重组酶代谢ATV的活性显著低于野生型;CYP3A4*18(L293P)突变型重组酶代谢ATV的活性与野生型相近。结论：OATP1B1521位点可能是ATV转运的分子作用点,也是影响OATP1B1对ATV转运能力的关键位点,突变型OATP1B1521T＞C对阿托伐他汀的体内转运活性能力降低;CYP3A4*3、CYP3A4*5、CYP3A4*16位点可能是ATV代谢的分子作用点,也是影响CYP3A4对ATV代谢活性的关键位点。故在临床应用中应结合OATP1B1及CYP3A4突变情况指导ATV用药,将更具合理性。