多溴联苯醌诱导PARP-1依赖性程序性细胞死亡的分子机制

摘要

多溴联苯醌(PBDEQ)是多溴联苯醚(PBDE)的代谢产物,PBDEs是一组工业化学物,常用于塑料、聚氨酯泡沫塑料及纺织品等作阻燃剂,这类物质可广泛、持久存在于环境,包括空气、水、泥土和食物,不易分解,对人体具有潜在毒性.PBDEQ作为PBDE的代谢产物与其毒性息息相关.已有研究报道指出,PBDEQ能与DNA形成DNA加合物.探究了PBDEQ对DNA的损伤作用,初步发现PBDEQ对DNA造成严重损伤.PARP-1依赖性程序性细胞死亡(parthanatos)是新近发现的非caspase依赖性细胞程序性死亡。Parthanatos的特点为多聚腺嘌呤二核苷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose) polymerase-1，PARP-1)依赖性，其主要表现为PARP-1激活及随后的细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adeninedinucleotide，NAD+)水平的降低。在Parthanatos中，PARP-1的激活起到关键作用。PARP-1是PARP家族成员中被广泛研究的细胞内的酶类，大约占细胞内PARP活性的90%以上，在病理条件下，如兴奋性毒素损伤、氧化应激、缺血再灌注损伤中，PARP-1出现过度激活，并水解NAD+，同时生成PAR多聚体，PAR多聚体的形成，传递信号至线粒体，促使线粒体上细胞凋亡因子AIF的释放以及由线粒体转移至细胞核表达。一旦AIF进入细胞核，它会导致产生大规模的DNA(≈50 kb)片段以及染色质固缩，最终导致细胞死亡。发现PBDEQ对HepG2细胞产生浓度依赖性细胞毒性，并且对细胞核内DNA造成严重损伤。