CYP 2D6、CYP3A5和MDR1基因多态性与利培酮代谢的相关性研究

摘要

目的：临床研究显示利培酮和它的总活性物(利培酮与其活性代谢产物 9-羟基利培酮之和)与利培酮治疗的疗效和不良反应相关。而以往的研究和药物浓度监测发现，利培酮和总活性物的血药浓度存在较大个体差异。本研究的目的是在中国健康志愿者中，评估代谢酶和转运蛋白(P-糖蛋白)基因多态性对利培酮和总活性物药代动力学的影响。方法：23名健康受试者单次口服2毫克利培酮，分别在0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72和96小时采集血样，测定利培酮和9-羟基利培酮血药浓度，并测定每个受试者CYP2D6、CYP3A5*3、MDR1C3435T和G2677T/A基因型。结果：利培酮的最大血药浓度(Cmax)和体内总暴露量(AUC(0-96))与CYP2D6*10相关，携带纯合子CYP2D6*10的受试者利培酮体内暴露量远高于携带CYP2D6*1/*1或*1/*10者(p<0.05)。同时携带CYP2D6*10/*10和CYP3A5*3/*3基因型者与其他受试者相比，AUC(0-96)高97%，Cmax高59%(p<0.05)。在本试验还中发现，MDRI 2677GA基因型可能影响利培酮的吸收，因为携带MDR1 2677GA者Tmax显著高于其他MDR1基因型的受试者(p<0.05)。结论：CYP2D6*10基因型能够解释利培酮母体药物在体内的代谢差异，同时本研究首次发现了与利培酮总活性物药代动力学相关的基因多态性，并发现MDR1 2677GA基因型可能影响利培酮的代谢，为利培酮个体化治疗提供了重要的药代动力学证据。