加波沙朵在治疗物质使用障碍中的用途

摘要

提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。物质使用障碍包括酒精使用障碍、咖啡因使用障碍、大麻属使用障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂使用障碍、阿片类物质使用障碍、镇静剂使用障碍、兴奋剂使用障碍、烟草使用障碍和尼古丁使用障碍。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月6日提交的美国临时申请第62/653,641号和2018年4月9日提交的美国临时申请第62/654,786号的权益和优先权，这些美国临时申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

提供了可用于治疗物质使用障碍(substance use disorder)的使用加波沙朵(gaboxadol)或其药学上可接受的盐的方法以及包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。

背景

根据NIH国家药物滥用研究所(NIDA)，酒精、尼古丁以及不正当药物和处方药物的滥用和成瘾在增加的医疗保健成本、犯罪和损失的生产力方面每年花费美国人超过7000亿美元。成瘾可以被定义为慢性的、复发性的脑疾病，其特征是强迫性的药物寻求和使用，尽管有有害的后果。成瘾被认为是脑疾病，因为药物改变脑—它们改变脑的结构及其工作方式。这些脑改变可能是持久的，并且可能导致在滥用药物的人中观察到的有害行为。根据NIDA，术语成瘾可以被视为等同于如由精神病诊断与统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)，第五版(DSM-5，2013)定义的严重的物质使用障碍。

当酒精和/或药物的反复使用引起临床上和功能上重大的损害，诸如健康问题、残疾和不能成功应付工作、学校或家庭的主要责任时，出现物质使用障碍。根据DSM-5，物质使用障碍的诊断是基于受损的控制、社交障碍(social impairment)、危险使用(risky use)和药理学标准的证据。DSM-5确立了九种类型的物质相关的障碍：1.酒精，2.咖啡因(物质使用障碍不适用于咖啡因)，3.大麻属(cannabis)(例如，大麻(marijuana))，4.致幻剂，5.吸入剂，6.阿片类物质(opioids)(例如，海洛因)，7.镇静剂、安眠药或抗焦虑药(例如，苯二氮平类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐类)，8.兴奋剂(例如，可卡因、甲基安非他明)，和9.烟草。

根据DSM 5，每种特定物质(除了咖啡因)都被称为单独的使用障碍(例如，酒精使用障碍、兴奋剂使用障碍等)，但是几乎所有物质都基于相同的中心标准(overarchingcriteria)进行诊断。物质使用障碍的11种症状的清单在DSM-5中提供并且在下文陈述。障碍的严重程度是基于呈现出的症状的数目：轻度物质使用障碍要求两种至三种症状，四种至五种症状指示中度物质使用障碍，并且超过六种症状指示重度物质使用障碍。

1.与预期相比，物质通常以较大的量摄取，或者在较长的时间段内摄取

2.持续的欲望或者削减或控制物质使用的不成功的努力

3.大量的时间花在获得物质、使用物质或者从其效果中恢复所需的活动中

4.使用物质的渴求(craving)或强烈欲望

5.导致无法在工作、学校、家庭中履行主要角色职责的反复使用

6.尽管具有持续的或反复的社交问题或人际交往问题，但仍继续物质使用

7.因为物质使用，重要的社交活动、职业活动或娱乐活动被放弃或减少

8.在对身体有害的情况下反复的物质使用

9.尽管知道具有可能已经由物质引起或加剧的持续的或反复的身体问题或心理问题，但仍继续物质使用

10.如由以下中的任一项定义的耐受性(tolerance)：

a.需要显著增加的量的物质来实现陶醉或期望的效果

b.在继续使用相同量的物质的情况下显著减弱的效果

11.如由以下中的任一项表现出的戒断(withdrawal)：

a.对物质的特征性的戒断综合征

b.使用物质或密切相关的物质是为了缓解或避免戒断症状

烟草成瘾是我们社会中可预防的疾病和过早死亡的主要原因。根据2014年美国卫生与公众服务部(U.S Department of Health and Human Services)，The HealthConsequences of Smoking-50Years of Progress:Report of the Surgeon General，自从1964年第一份外科医学总会(Surgeon General)关于吸烟和健康的报告发布以来，超过2000万美国人已经由于吸食烟草而死亡。主动吸食烟草几乎影响身体的每个器官。它已经与以下癌症有因果关系：口咽癌、喉癌、食道癌、气管癌、支气管癌和肺癌、急性骨髓性白血病、胃癌、胰腺癌、肾癌和输尿管癌、子宫颈癌和膀胱癌。吸烟已经与以下慢性疾病有因果关系：中风、失明、白内障、牙周炎、主动脉瘤、年轻成人中的早期腹主动脉粥样硬化、冠心病、肺炎、动脉粥样硬化性周围血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、女性的下降的生育能力、髋部骨折和总体减弱的健康。此外，现在，主动吸烟与以下有因果关系：年龄相关性黄斑变性、糖尿病、结肠直肠癌、肝癌、癌症患者和幸存者中的不良健康结果(adverse healthoutcome)、结核病、勃起功能障碍、婴儿中的唇腭裂(orofacial clefts)、异位妊娠、类风湿性关节炎、炎症和受损的免疫功能。

根据NIDA，大多数吸烟者经常使用烟草，因为他们对尼古丁成瘾。成瘾的特征是强迫性的药物寻求和使用，即使面对负面的健康后果。吸食香烟是使用烟草的最流行的方法；然而，许多人还使用无烟的烟草产品，诸如鼻烟和嚼烟，它们也包含尼古丁。尼古丁的施用在脑的奖励回路中引起内啡肽的短暂的激增，这导致轻微的、短暂的欣快。然而，像其他滥用的药物那样，尼古丁提高这些奖励回路中神经递质多巴胺的水平，这强化摄取该药物的行为。对于许多烟草使用者来说，由持续的尼古丁暴露诱发的长期的脑改变导致成瘾，这涉及不吸烟时的戒断症状。太长时间没有尼古丁可以引起经常性使用者经历易激惹、渴求、抑郁、焦虑、认知缺陷和注意力缺陷、睡眠紊乱(sleep disturbance)和增加的食欲。大多数吸烟者想要停止吸烟，并且每年约一半吸烟者试图永久戒除。然而，仅约6％的吸烟者能够在给定的一年内戒除。

物质滥用和成瘾是公共健康问题，对成瘾者和社会两者均有重大的社会和经济影响。本领域中对用于治疗和预防物质使用障碍和成瘾剂(addictive agent)的复发性使用的新方法存在需求。例如，对帮助烟草使用者戒除使用烟草和尼古丁存在需求。

加波沙朵(4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP))在EP专利第0000338号中和在EP专利第0840601号、美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号和WO 2005/094820中描述。加波沙朵是选择性GABA

概述

提供了一种治疗物质使用障碍的方法，该方法包括将包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。提供了一种治疗物质使用障碍的方法，该方法包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。提供了一种治疗物质使用障碍的方法，该方法包括将一定量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者，所述量对于减少物质使用障碍的一种或更多种症状是有效的。上文提供了物质使用障碍的11种症状。提供了一种用于在有相应需要的患者中预防物质使用渴求的方法，该方法包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至患者。提供了一种用于在有相应需要的患者中减弱物质使用渴求的方法，该方法包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至患者。本文还提供了用于治疗物质使用障碍的药物组合物。

提供了一种治疗尼古丁使用障碍的方法，该方法包括将包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。提供了一种治疗尼古丁使用障碍的方法，该方法包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。提供了一种治疗尼古丁使用障碍的方法，该方法包括将一定量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者，所述量对于减少尼古丁使用障碍的一种或更多种症状是有效的。提供了一种用于在有相应需要的患者中预防尼古丁渴求的方法，该方法包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至患者。提供了一种用于在有相应需要的患者中减弱尼古丁渴求的方法，该方法包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至患者。本文还提供了用于治疗尼古丁使用障碍的药物组合物。

提供了一种治疗烟草使用障碍的方法，该方法包括将包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。提供了一种治疗烟草使用障碍的方法，该方法包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。提供了一种治疗烟草使用障碍的方法，该方法包括将一定量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者，所述量对于减少烟草使用障碍的一种或更多种症状是有效的。提供了一种用于在有相应需要的患者中预防烟草渴求的方法，该方法包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至患者。提供了一种用于在有相应需要的患者中减弱烟草渴求的方法，该方法包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至患者。本文还提供了用于治疗烟草使用障碍的药物组合物。

提供了一种促进戒烟(smoking cessation)的方法，该方法包括将包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。

详细描述

提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。物质使用障碍涉及滥用精神活性化合物(psychoactive compound)，诸如酒精、咖啡因、大麻属、致幻剂、吸入剂、阿片类物质、镇静剂、安眠药、抗焦虑药、兴奋剂和烟草。如本文使用的“物质(substance)”或“物质(substances)”是可以有成瘾性的精神活性化合物，诸如酒精、咖啡因、大麻属、致幻剂、吸入剂、阿片类物质、镇静剂、安眠药、抗焦虑药、兴奋剂、尼古丁和烟草。在实施方案中，提供了用于治疗尼古丁使用障碍、预防尼古丁渴求、减弱尼古丁渴求和/或促进尼古丁使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗烟草使用障碍、预防烟草渴求、减弱烟草渴求和/或促进烟草使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于促进戒烟的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。

在实施方案中，提供了用于治疗酒精使用障碍、预防酒精渴求、减弱酒精渴求和/或促进酒精使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗咖啡因使用障碍、预防咖啡因渴求、减弱咖啡因渴求和/或促进咖啡因使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗大麻属使用障碍、预防大麻属渴求、减弱大麻属渴求和/或促进大麻属使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗致幻剂使用障碍、预防致幻剂渴求、减弱致幻剂渴求和/或促进致幻剂使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗吸入剂使用障碍、预防吸入剂渴求、减弱吸入剂渴求和/或促进吸入剂使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗阿片类物质使用障碍、预防阿片类物质渴求、减弱阿片类物质渴求和/或促进阿片类物质使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗镇静剂使用障碍、预防镇静剂渴求、减弱镇静剂渴求和/或促进镇静剂使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，提供了用于治疗兴奋剂使用障碍、预防兴奋剂渴求、减弱兴奋剂渴求和/或促进兴奋剂使用终止的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。

如本文使用的，大麻属包括包含δ-9-四氢大麻酚(THC)的材料，诸如大麻、大麻麻醉剂(hashish)和THC提取物诸如大麻油(hash oil)、大麻蜡、大麻脂、大麻酊剂及类似物。致幻剂包括LSD、DMT、PCP、DMT、MDMA、赛洛西宾(psilocybin)、墨斯卡灵(mescaline)和克他命。吸入剂是产生可以被吸入以产生精神活性效果的化学蒸汽的挥发性物质。吸入剂包括挥发性溶剂，诸如甲苯、醚和汽油，其可以例如在涂料稀释剂和去除剂、气溶胶罐、干洗流体、脱脂剂、胶水、修正液和毡制粗头笔(felt-tip marker)中找到。吸入剂还包括诸如一氧化二氮和丁烷的气体。阿片类物质包括鸦片、海洛因、吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、芬太尼、美沙酮、哌替啶、曲马多、卡芬太尼和丁丙诺啡。抗焦虑药、镇静剂和安眠药(本文中统称为镇静剂)包括苯二氮平类诸如地西泮、阿普唑仑、氯巴占、氯硝西泮、三唑仑、替马西泮和劳拉西泮，巴比妥酸盐类诸如司可巴比妥、异戊巴比妥、仲丁巴比妥、硫喷妥钠(thiopental)，以及其他诸如水合氯醛、羟嗪、异丙嗪、右旋佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆和苯海拉明。兴奋剂包括哌醋甲酯、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、可卡因、3,4-亚甲基二氧基甲基安非他明(MDMA)、阿托西汀、赖氨酸安非他明(lisdexamfetamine)、咖啡因、苯肾上腺素、伪麻黄碱和安非他明类诸如甲基安非他明和右旋安非他明。

在实施方案中，通过由医疗保健提供者使用例如11项DSM 5标准进行的诊断测试、观察或分析，首先确定或诊断受试者具有物质使用障碍，或将处于发展物质使用障碍的风险中。然后向受试者提供有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，或者有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐和一种或更多种另外的治疗剂，用于治疗或预防物质使用障碍。如本文使用的，“有效量”或“治疗有效量”是足以治疗、预防、抑制或减轻物质使用障碍的一种或更多种症状的剂量，所述症状例如DSM 5中列出的11种症状。例如，在使用本文描述的方法治疗或预防物质使用障碍的上下文中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的有效量可以是足以引起受试者减少或中断物质的使用的量。加波沙朵或其药学上可接受的盐的精确剂量将根据多种因素变化，诸如受试者依赖性变量(例如，年龄、免疫系统健康、临床症状等)。加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量，或者加波沙朵或其药学上可接受的盐和一种或更多种另外的治疗剂的剂量，可以由医师具体地确定，用于治疗或预防物质使用障碍。

在实施方案中，当受试者先前已经对相同或不同的成瘾性物质成瘾时，可以认为该受试者处于物质使用障碍或复发性使用物质的风险中。在实施方案中，当受试者在心理上对物质成瘾时，即使受试者不再在身体上成瘾，也认为该受试者处于物质使用障碍或复发性使用物质的风险中。

在实施方案中，受试者对提供给受试者以治疗疾病或障碍的治疗物质例如止痛药成瘾或处于变得成瘾的风险中。在实施方案中，受试者可以处于滥用成瘾性治疗物质诸如止痛药的风险中。在实施方案中，滥用成瘾性治疗物质可以被理解为指示出于不同于其规定用途或除了其规定用途之外的原因而使用该物质。在这样的情况下，可以向受试者提供成瘾性治疗物质和单独的或与另外的治疗剂组合的加波沙朵或其药学上可接受的盐。例如，可以向患有疼痛或处于疼痛风险中的受试者提供阿片类物质激动剂和加波沙朵或其药学上可接受的盐，以提供镇痛并且预防或治疗对阿片类物质激动剂的成瘾。

复发性使用指的是在一段时间对物质节制或限制物质使用或减少物质使用之后，恢复使用该物质的过程。在某些情况下，物质的复发性使用指的是已经经历对物质的身体戒断(physical withdrawal)的受试者恢复使用该物质。通常，受试者在对物质不使用或限制使用或减少使用的时段期间将已经经历对该物质的身体戒断。在实施方案中，复发性使用可以发生在不使用任何抗成瘾剂(anti-addiction agent)的情况下已经停止使用物质的受试者中。在实施方案中，复发性使用可以发生在先前已经经历采用有效量的抗成瘾剂以减少或消除物质的使用的治疗方案，但不再使用有效量的抗成瘾剂的受试者中。抗成瘾剂包括用于治疗或预防成瘾或戒断症状的任何和所有的剂。据信，成为复发的基础的分子机制对不同类别的滥用的药物是共同的。与复发相关的药物渴求和对药物摄取行为的失控可以是在应激和环境条件刺激(environmental conditioning stimuli)的直接影响下；应激和环境条件刺激是影响重新开始药物使用的两个主要因素。

在实施方案中，物质使用障碍是尼古丁使用障碍。相应地，受试者可以是使用呈任何形式的尼古丁的任何患者，所述形式包括香烟、电子烟(electronic cigarette)或汽化器(“蒸汽电子烟(vaping)”)、嚼烟、雪茄、鼻烟、烟斗、水烟袋、透皮贴剂(transdermalpatch)、口香糖(gum)、锭剂及类似形式。在实施方案中，患者在身体上对尼古丁成瘾。在实施方案中，患者在心理上对尼古丁成瘾。在实施方案中，患者对烟草成瘾。在实施方案中，患者在身体上对烟草成瘾。在实施方案中，患者在心理上对烟草成瘾。

在实施方案中，用于在受试者中治疗尼古丁使用障碍、预防尼古丁渴求、减弱尼古丁渴求和/或促进尼古丁使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗尼古丁使用障碍、预防尼古丁渴求、减弱尼古丁渴求和/或促进尼古丁使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，用于在受试者中治疗烟草使用障碍、预防烟草渴求、减弱烟草渴求和/或促进烟草使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗烟草使用障碍、预防烟草渴求、减弱烟草渴求和/或促进烟草使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，提供了用于降低母亲产后吸烟复发率的使用加波沙朵或其药学上可接受的盐的方法以及加波沙朵或其药学上可接受的盐的组合物。在实施方案中，预防和/或减少母亲的产后吸烟复发的方法包括施用加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，提供了使用加波沙朵或其药学上可接受的盐来增加产后母亲吸烟节制的方法。产后母亲吸烟节制和/或产后吸烟复发可以被定义为连续地保持无烟状态持续指定的时间段。例如，无烟状态可以在产后随访时测量，例如，在1个月、2个月、3个月、6个月等之后测量。节制可以在生化上被验证。例如，生物验证可以通过在例如产后6个月时呼出的一氧化碳(CO)来确定。另外的量度可以包括母亲吸食的香烟的数目；根据Romanian版的一般自我效力量表(General Self Efficacy scale)的母亲自我效力评分；根据戒烟原因量表(Reasons forQuitting scale)的母亲动机评分；和/或丈夫/伴侣自我报告的吸烟状态。

在实施方案中，酒精是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对酒精成瘾。在实施方案中，患者在身体上对酒精成瘾。在实施方案中，患者在心理上对酒精成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗酒精使用障碍、预防酒精渴求、减弱酒精渴求和/或促进酒精使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗酒精使用障碍、预防酒精渴求、减弱酒精渴求和/或促进酒精使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，咖啡因是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对咖啡因成瘾。在实施方案中，患者在身体上对咖啡因成瘾。在实施方案中，患者在心理上对咖啡因成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗咖啡因使用障碍、预防咖啡因渴求、减弱咖啡因渴求和/或促进咖啡因使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗咖啡因使用障碍、预防咖啡因渴求、减弱咖啡因渴求和/或促进咖啡因使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，大麻属是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对大麻属成瘾。在实施方案中，患者在身体上对大麻属成瘾。在实施方案中，患者在心理上对大麻属成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗大麻属使用障碍、预防大麻属渴求、减弱大麻属渴求和/或促进大麻属使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗大麻属使用障碍、预防大麻属渴求、减弱大麻属渴求和/或促进大麻属使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，致幻剂是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对致幻剂成瘾。在实施方案中，患者在身体上对致幻剂成瘾。在实施方案中，患者在心理上对致幻剂成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗致幻剂使用障碍、预防致幻剂渴求、减弱致幻剂渴求和/或促进致幻剂使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗致幻剂使用障碍、预防致幻剂渴求、减弱致幻剂渴求和/或促进致幻剂使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，吸入剂是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对吸入剂成瘾。在实施方案中，患者在身体上对吸入剂成瘾。在实施方案中，患者在心理上对吸入剂成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗吸入剂使用障碍、预防吸入剂渴求、减弱吸入剂渴求和/或促进吸入剂使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗吸入剂使用障碍、预防吸入剂渴求、减弱吸入剂渴求和/或促进吸入剂使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，阿片类物质是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对阿片类物质成瘾。在实施方案中，患者在身体上对阿片类物质成瘾。在实施方案中，患者在心理上对阿片类物质成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗阿片类物质使用障碍、预防阿片类物质渴求、减弱阿片类物质渴求和/或促进阿片类物质使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗阿片类物质使用障碍、预防阿片类物质渴求、减弱阿片类物质渴求和/或促进阿片类物质使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，镇静剂是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对镇静剂成瘾。在实施方案中，患者在身体上对镇静剂成瘾。在实施方案中，患者在心理上对镇静剂成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗镇静剂使用障碍、预防镇静剂渴求、减弱镇静剂渴求和/或促进镇静剂使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗镇静剂使用障碍、预防镇静剂渴求、减弱镇静剂渴求和/或促进镇静剂使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，兴奋剂是物质使用障碍的对象。在实施方案中，患者对兴奋剂成瘾。在实施方案中，患者在身体上对兴奋剂成瘾。在实施方案中，患者在心理上对兴奋剂成瘾。在实施方案中，用于在受试者中治疗兴奋剂使用障碍、预防兴奋剂渴求、减弱兴奋剂渴求和/或促进兴奋剂使用终止的方法和组合物包括将有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于在受试者中治疗兴奋剂使用障碍、预防兴奋剂渴求、减弱兴奋剂渴求和/或促进兴奋剂使用终止的方法和组合物包括将预防有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者。

许多药物产品以固定剂量以规律间隔被施用，以实现治疗效力。作用持续时间由其血浆半衰期反映。由于效力经常取决于中枢神经系统内的足够暴露，因此具有短半衰期的CNS药物的施用可能需要频繁的维持给药。本文中有利地公开了用于通过施用加波沙朵或其药学上可接受的盐来治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法。例如，在实施方案中，提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，该方法包括将包含约0.05mg至约75mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。在实施方案中，组合物提供在施用至患者之后持续多于6小时的改善。

例如，剂量可以包括在约例如1mg至30mg、1mg至20mg、1mg至15mg、0.01mg至10mg、0.1mg至15mg、0.15mg至12.5mg或0.2mg至10mg的范围内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量，其中0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.5mg、1.0mg、1.75mg、2mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、10mg、11mg、12mg、15mg、20mg、25mg和30mg的剂量是具体的剂量实例。

通常地，加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量被每天一次或每天两次施用至有相应需要的患者。本文描述的方法和组合物可以提供降低的给药频率和减少的不良事件和/或增加的效力。在实施方案中，剂量是约例如0.1mg/天-20mg/天、或0.2mg/天-15mg/天、或0.5mg/天-10mg/天、或0.75mg/天-5mg/天，例如0.2mg/天、0.5mg/天、0.75mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、6mg/天、7mg/天、8mg/天、9mg/天、10mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、16mg/天、17mg/天、18mg/天、19mg/天或20mg/天。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐、或其衍生物或类似物以每天一次在婴儿中以0.2mg至1mg的剂量或在成人中以1mg-20mg的剂量被施用。

在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐由患者按需施用。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以在物质渴求发生之前施用。例如，在预期有渴求的情况下、在应激情况发生之前，或者当面临对物质使用的另一种引发物时，患者可以摄取一定剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，患者在物质渴求发生之后，例如在渴求期间，摄取一定剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，以便减少或消除渴求。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量足够低，例如小于15mg、小于10mg或小于5mg，使得患者可以在渴求发生之前摄取一剂，并且如果他/她感觉到或预期到另一渴求，则在同一天晚些时候摄取另一剂。

在实施方案中，加波沙朵作为加波沙朵一水合物被提供。本领域技术人员将容易地理解，药物组合物中活性成分的量将取决于所提供的加波沙朵的形式。例如，包含5.0mg、10.0mg、或15.0mg加波沙朵的药物组合物对应于5.6mg、11.3mg、或16.9mg加波沙朵一水合物。

在实施方案中，加波沙朵是结晶的，诸如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水合物。在实施方案中，加波沙朵作为结晶一水合物被提供。

在实施方案中，加波沙朵可以使用包括酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐的药学上可接受的盐或者以两性离子一水合物的形式被配制用于施用至患者。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸(bis-methylenesalicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱例如8-溴-茶碱。在其他合适的实施方案中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。

在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐经由药物组合物施用。药物组合物(还被简称为组合物)在本文涵盖剂型。本文的剂型涵盖单位剂量。在实施方案中，如下文所讨论的，各种剂型(包括常规制剂和改性释放制剂)可以每天一次或更多次施用。可以使用任何合适的施用途径，例如口服、直肠、鼻、肺部、阴道、舌下、透皮、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内和皮下途径。合适的剂型包括片剂、胶囊、口服液体、粉末、气溶胶、透皮形式诸如局部液体、贴剂、乳膏和软膏、肠胃外制剂和栓剂。

本文的药物组合物可以以常规释放概况或改性释放概况被提供。改性释放概况包括立即释放概况、延迟释放概况和延长释放概况。在实施方案中，具有不同药物释放概况的药物组合物可以被组合以产生两相或三相释放概况。例如，药物组合物可以以立即释放概况和延长释放概况提供。在实施方案中，药物组合物可以以延长释放概况和延迟释放概况提供。这样的组合物可以作为脉冲式制剂、多层片剂或包含片剂、珠、颗粒剂的胶囊等提供。组合物可以使用包含被认为是安全且有效的材料的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括在药物制剂中存在的除了一种或更多种活性成分(the active ingredient oringredients)以外的所有组分。术语“载体”包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料(filler)和包衣组合物。

常规的(或未改性的)释放口服剂型，诸如片剂或胶囊，通常随着片剂或胶囊壳溶解将药物释放到胃或肠中。从改性释放(MR)剂型中药物释放的模式被有意地从常规剂型药物释放的模式改变，以实现期望的治疗目标和/或更好的患者依从性。MR药物产品的类型包括提供立即释放的口腔崩解剂型(ODDF)、延长释放剂型、延迟释放剂型(例如肠溶包衣的)和脉冲式释放剂型。

ODDF是包含治疗剂或活性成分的固体剂型，ODDF在被放置在舌上时通常在几秒内快速地崩解。ODDF的崩解时间通常在从一秒或两秒至约一分钟的范围内。ODDF被设计成在接触唾液时快速地崩解或溶解。这种施用模式对可能具有吞咽片剂的问题的人可以是有益的，无论所述吞咽片剂的问题在本质上是来自身体虚弱还是精神病学。ODDF的实例包括口腔崩解片剂、胶囊以及快速溶解的膜和薄片。

延长释放剂型(ERDF)具有延长释放概况，并且是与由常规剂型(例如溶液或未改性的释放剂型)呈现的给药频率相比允许给药频率降低的那些延长释放剂型。ERDF提供持续的药物作用持续时间。提供延长释放概况的合适制剂是本领域熟知的，例如，包衣的缓慢释放的珠或颗粒剂(“珠”和“颗粒剂”在本文中可互换地使用)，其中，将加波沙朵或其药学上可接受的盐施加至珠例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规释放延缓材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来进行包衣。在实施方案中，可以形成珠，在所述珠中，加波沙朵或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度、使用不同的材料等来提供不同的释放速率。具有不同释放速率的珠可以被组合成单一剂型以提供可变的或连续的释放。珠可以被包含在胶囊中，或者被压缩成片剂。

在实施方案中，本文的改性剂型包括具有延迟释放概况的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂或延迟释放胶囊。延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)，诸如加波沙朵或其药学上可接受的盐。延迟释放胶囊是固体剂型，该固体剂型中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬或软的可溶容器内，并且在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)。例如，肠溶包衣的片剂、胶囊、颗粒和珠是延迟释放剂型的熟知的实例。肠溶包衣的片剂、胶囊以及颗粒和珠穿过胃，并且在肠中释放药物。在实施方案中，延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物的释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物的释放的包衣覆盖。

延迟释放剂型是本领域技术人员已知的，例如，包衣的延迟释放的珠或颗粒剂，其中，将加波沙朵或其药学上可接受的盐施加至珠，例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来进行包衣。在实施方案中，可以形成珠，在所述珠中，加波沙朵或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度、使用不同的材料等来提供不同的释放速率。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠溶包衣颗粒剂可以被包含在肠溶包衣的胶囊或片剂中，所述肠溶包衣的胶囊或片剂在小肠中释放颗粒剂。在实施方案中，颗粒剂具有包衣，该包衣保持完整直到包衣的颗粒剂至少到达回肠，并且此后在结肠中提供药物的延迟释放。合适的肠溶包衣材料在本领域中是熟知的，例如

在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入提供延迟释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体并入通道或通路，药物从所述通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入离子交换树脂中以提供延迟释放概况。当药物-树脂复合物接触胃肠液和溶解在其中的离子成分时，延迟作用可以由药物从树脂中的预先确定的释放速率造成。在实施方案中，膜被用于控制从含有药物的储库中释放的速率。在实施方案中，液体制品也可以被用于提供延迟释放概况。例如，液体制品由分散在整个液相中的固体颗粒组成，所述颗粒不溶于所述液相中。悬浮液被配制成与作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的药物的给药频率相比，至少允许给药频率的降低，例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。

在实施方案中，用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法包括将包含约0.05mg至约50mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。在实施方案中，用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法包括将包含约0.1mg至约30mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。

在实施方案中，药物组合物包含0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，药物组合物包含5mg至20mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg、或18mg至20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，药物组合物包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐或者是这样的剂量的倍数的量。在实施方案中，药物组合物包含2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、或20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐和/或加波沙朵的总量是1mg至50mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐和/或加波沙朵的总量是1mg至20mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐和/或加波沙朵的总量是5mg、10mg或15mg。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至50mg。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始，并且剂量逐步增加。以这种方式，可以确定药物是否在受试者中被良好地耐受。用于儿童的剂量可以比用于成人的剂量低。在实施方案中，用于儿童的加波沙朵的剂量可以是0.1mg/kg至1mg/kg。

在实施方案中，本文中的组合物适合于肠胃外施用，包括例如肌内(i.m.)施用、静脉内(i.v.)施用、皮下(s.c.)施用、腹膜内(i.p.)施用或鞘内(i.t.)施用。本文中的肠胃外组合物必须是无菌的，用于通过注射、输注或植入到身体内施用，并且可以被包装在单剂量容器或多剂量容器中。

在实施方案中，提供了用于胃肠外施用至受试者的包含约0.005μg/ml至约500μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐的液体药物组合物。在实施方案中，组合物包含例如约0.005μg/ml至约250μg/ml、约0.005μg/ml至约200μg/ml、约0.005μg/ml至约150μg/ml、约0.005μg/ml至约100μg/ml或约0.005μg/ml至约50μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，组合物包含例如约0.05μg/ml至约50μg/ml、约0.1μg/ml至约50μg/ml、约0.05μg/ml至约25μg/ml、约0.05μg/ml至约10μg/ml、约0.05μg/ml至约5μg/ml或约0.05μg/ml至约1μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，组合物包含例如约0.05μg/ml至约15μg/ml、约0.5μg/ml至约10μg/ml、约0.5μg/ml至约7μg/ml、约1μg/ml至约10μg/ml、约5μg/ml至约10μg/ml或约5μg/ml至约15μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物被配制为约例如10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml的总体积。在实施方案中，组合物被容纳在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。

在实施方案中，提供了用于通过以下来治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法：将包含约0.05μg/ml至约500μg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外药物组合物施用至有相应需要的患者。在实施方案中，组合物被布置在密封的玻璃容器中。

在实施方案中，提供了包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的用于肠胃外施用的组合物。在实施方案中，药物组合物包含约例如0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含约例如5mg至20mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg、或18mg至20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含约例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐或者是这样的剂量的倍数的量。组合物可以被容纳在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。

在实施方案中，用于肠胃外施用至受试者的药物组合物包含约0.005mg/ml至约500mg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，组合物包含例如约0.05mg/ml至约50mg/ml、约0.05mg/ml至约100mg/ml、约0.005mg/ml至约500mg/ml、约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约25mg/ml、约0.05mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml或约0.05mg/ml至约1mg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，组合物包含例如约0.05mg/ml至约15mg/ml、约0.5mg/ml至约10mg/ml、约0.25mg/ml至约5mg/ml、约0.5mg/ml至约7mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml、约5mg/ml至约10mg/ml或约5mg/ml至约15mg/ml的浓度的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物被配制为约例如10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml的总体积。在实施方案中，组合物被包装和储存在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。

在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述加波沙朵或其药学上可接受的盐以小于约1.0M的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以大于例如约0.0001M、约0.001M、约0.01M、约0.1M、约0.2M、大于约0.5M、大于约1.0M、大于约1.2M、大于约1.5M、大于约1.75M、大于约2.0M或大于约2.5M的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以在例如约0.00001M至约0.1M、约0.01至约0.1M、约0.1M至约1.0M、约1.0M至约5.0M或约5.0M至约10.0M之间的摩尔浓度存在。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐以小于例如约0.01M、约0.1M、约1.0M、约5.0M或约10.0M的摩尔浓度存在。

在实施方案中，当例如在25℃的水中测量时，加波沙朵或其药学上可接受的盐在组合物中的溶解度大于例如约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL、约100mg/mL、约150mg/mL。

在实施方案中，当例如在25℃的水中测量时，加波沙朵或其药学上可接受的盐在组合物中的溶解度在例如约1mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约20mg/mL至约50mg/ml、从约20mg/mL至约30mg/mL或从约10mg/mL至约45mg/mL之间。

在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物持续至少六个月是稳定的。在实施方案中，在例如3个月或6个月之后，本文的药物组合物呈现出加波沙朵或其药学上可接受的盐的不多于约5％的减少。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐降解的量不多于约例如2.5％、1％、0.5％或0.1％。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的降解在至少六个月内少于约例如5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。

在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物保持可溶。在实施方案中，提供了是稳定的、可溶的、局部部位相容的和/或可即用的(ready-to-use)药物组合物。在实施方案中，本文的药物组合物是可即用的，用于直接施用至有相应需要的患者。

本文的肠胃外组合物可以包含一种或更多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、悬浮剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂或抗微生物防腐剂。当使用时，肠胃外组合物的赋形剂将不会不利地影响组合物中使用的加波沙朵或药学上可接受的盐的稳定性、生物利用度、安全性和/或效力。因此，提供了肠胃外组合物，其中在剂型的任何组分之间不存在不相容性。

因此，在实施方案中，提供了包含稳定量(stabilizing amount)的至少一种赋形剂的加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物。例如，赋形剂可以选自缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂、防腐剂及其组合。本领域技术人员将理解，赋形剂可以具有多于一种功能并且被分类成一个或更多个限定的组。

在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂以小于约例如10％、5％、2.5％、1％或0.5％的重量百分比(w/v)存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如1.0％至10％、10％至25％、15％至35％、0.5％至5％、0.001％至1％、0.01％至1％、0.1％至1％、或0.5％至1％之间的重量百分比存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如0.001％至1％、0.01％至1％、1.0％至5％、10％至15％、或1％至15％之间的重量百分比存在。

在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂以例如约0.01:1至约0.45:1、约0.1:1至约0.15:1、约0.01:1至约0.1:1和约0.001:1至约0.01:1的赋形剂与加波沙朵或药学上可接受的盐的摩尔比存在。在实施方案中，赋形剂以约0.0001:1至约0.1:1或约0.001:1至约0.001:1的赋形剂与加波沙朵或药学上可接受的盐的摩尔比存在。

在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括稳定量的缓冲剂。缓冲剂可以被用于维持药物组合物的pH，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐保持为可溶的、稳定的和/或生理学上相容的。例如，在实施方案中，肠胃外组合物包含缓冲剂，其中组合物保持稳定而没有显著的加波沙朵降解。在实施方案中，期望添加缓冲剂用于控制pH以增强稳定性，而不显著地催化或降解加波沙朵或其盐和/或在输注时引起患者疼痛。

在实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、谷氨酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂及其组合。例如，柠檬酸钠、无水柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、脱水柠檬酸钠、三乙醇胺(TRIS)、柠檬酸三钠五水合物、乙酸、柠檬酸、谷氨酸、磷酸可以被用作缓冲剂。在实施方案中，缓冲剂可以是氨基酸缓冲剂、碱金属缓冲剂或碱土金属缓冲剂。例如，缓冲剂可以是乙酸钠或磷酸氢钠。

在实施方案中，本文提供了加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物，其中组合物的pH在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约5.0至约8.0、约6.0至约8.0、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约6.5至约7.5、约7.0至约7.8、约7.2至约7.8或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，加波沙朵的水溶液的pH是例如约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6。

在实施方案中，提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括增溶剂。例如，根据本文的公开内容的增溶剂可以包括例如氢氧化钠、L-赖氨酸、L-精氨酸、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠和/或磷酸钾。组合物中增溶剂的量将足以使得溶液在所有浓度保持可溶，即不变得混浊和/或形成沉淀物。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括颗粒形成抑制剂(particulate formation inhibitor)。颗粒形成抑制剂指的是具有抑制肠胃外组合物中颗粒的形成的期望性质的化合物。本文的公开内容的颗粒形成抑制剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，例如乙二胺四乙酸钙二钠盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸二铵盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸二钾盐(优选地作为二水合物)；乙二胺四乙酸二钠盐(优选地作为二水合物，并且如果需要，作为无水形式)；乙二胺四乙酸四钠盐(优选地作为水合物)；乙二胺四乙酸三钾盐(优选地作为二水合物)；乙二胺四乙酸三钠盐(优选地作为水合物)以及乙二胺四乙酸二钠盐，USP(优选地作为二水合物)。在实施方案中，本文描述的药物组合物具有有效量的颗粒形成抑制剂。在实施方案中，赋形剂可以包括例如氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂、蛋白质诸如血清白蛋白、胶原和明胶；盐诸如EDTA或EGTA，以及氯化钠、脂质体、聚乙烯吡咯烷酮、糖诸如右旋糖酐、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油、丙二醇和聚乙二醇(例如PEG-4000、PEG-6000)、甘油、甘氨酸和/或脂质。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括增溶剂。例如，增溶剂可以包括但不限于酸，诸如羧酸、氨基酸。在其他实例中，增溶剂可以是饱和的羧酸、不饱和的羧酸、脂肪酸、酮酸、芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸、α-羟基酸、氨基酸及其组合。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括增溶剂，诸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙酮酸、苯甲酸、水杨酸、醛糖二酸(aldaric acid)、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合。

在实施方案中，增溶剂选自乙酸、其盐及其组合(例如，乙酸/乙酸钠)、柠檬酸、其盐及其组合(例如，柠檬酸/柠檬酸钠)、DL精氨酸、L-精氨酸和组胺酸。在实施方案中，增溶剂是DL-精氨酸。在实施方案中，增溶剂是L-精氨酸。在实施方案中，增溶剂是乙酸/乙酸钠。在实施方案中，增溶剂是柠檬酸/柠檬酸钠。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂致使组合物等渗。本文的等渗药物组合物可以通过添加适量的氯化钠、葡萄糖、左旋糖、右旋糖、甘露糖醇、或氯化钾、或氯化钙、或葡糖酸葡庚糖酸钙(calciumgluconoglucoheptonate)、或其混合物来实现。例如，赋形剂可以包括一种或更多种张度剂(tonicity agent)，诸如例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露糖醇和/或右旋糖。张度剂可以被用于最小化组织损伤和刺激，减少血细胞的溶血作用，和/或防止电解质失衡。例如，肠胃外组合物可以是包含氯化钠的水溶液，其中组合物是等渗的。在实施方案中，等渗剂是氯化钠。在实施方案中，等渗剂的浓度在约0.01重量百分比和约2.0重量百分比之间。在实施方案中，药物组合物可以包含多至约10％的等渗剂。在实施方案中，药物组合物可以包含多至约例如0.25％、0.5％、1％、2.5％的等渗剂。在实施方案中，药物中的等渗剂的量在约例如0.01％至1％、0.1％至1％、0.25％至1％或0.5％至1％之间。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括自由基拮抗剂。在实施方案中，自由基拮抗剂是抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、具有至少一个巯基的有机化合物、多羟基化的烷基化合物和多羟基化的环烷基化合物，及其组合。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括选自巯基乙酸、硫代乙酸、二硫苏糖醇、还原的谷胱甘肽、硫脲、α-硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、巯基乙烷磺酸及其组合的自由基清除剂。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括核黄素、二硫苏糖醇、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸、亚甲蓝、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、乙酰半胱氨酸、苯酚、丙酮硫酸氢钠、抗坏血酸、抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(butylhydroxyanisol)(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、半胱氨酸、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、重亚硫酸钠(sodium metabisulfate)、生育酚和/或谷胱甘肽。

在实施方案中，本文提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物组合物，其中赋形剂包括防腐剂。在实施方案中，防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯丁醇、氯甲酚、间甲酚、苯酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和硫柳汞。在其他实施方案中，防腐剂选自由以下组成的组：苯酚、间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯汞盐类(例如乙酸苯汞、硼酸苯汞或硝酸苯汞)，及其组合。

在实施方案中，本文的组合物包含共溶剂。在一些情况下，加波沙朵的溶解度可能远低于治疗剂量，并且因此可以使用共溶剂体系。共溶剂是可以被用于实现足够高的溶解度并且可以增加稳定性的溶剂的混合物。例如，共溶剂可以是与水混溶的有机溶剂，诸如乙醇、丙烯、乙二醇、Capmul PG、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜(DMSO)。在实施方案中，共溶剂可以占药物组合物的多至约75％。在其他实施方案中，所使用的共溶剂的量占药物组合物的多至约例如1％、5％、10％、15％、25％、40％、50％。

肠胃外剂型可以例如通过以下来制备：在无菌条件下在共混器中混合加波沙朵和一种或更多种赋形剂(例如，缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂和/或防腐剂)，直到获得均匀的共混物。然后，预灭菌的小瓶可以填充有适量的无菌共混物。然后，可以在施用前将预先确定的量的无菌共混物与溶剂混合，所述溶剂例如水、盐水、约5％-10％糖(例如，葡萄糖、右旋糖)溶液及其组合。此外，溶液可以在进一步处理前被冷冻和解冻。

赋形剂可以以固体形式或以溶液形式被使用。当以固体形式被使用时，赋形剂和加波沙朵可以如上文描述的混合在一起，并且然后在肠胃外施用前添加溶剂。当以溶液形式被使用时，加波沙朵可以在肠胃外施用前与赋形剂的溶液混合。

本文的包含加波沙朵的肠胃外溶液(parenteral solution)可以通过以下来制备：将所需量的加波沙朵混合在肠胃外流体诸如D5W、蒸馏水、盐水或PEG中，并且将该溶液的pH调节在6.8-8之间，加波沙朵可以在使用前被纯化。该过程可以在室温进行，或者为了增加浓度，溶液可以被适当升温。其他溶剂诸如PEG 400、PEG 600、聚丙二醇或其他二醇类可以被用于提高溶解度。冷却至室温之后所得到的溶液可以通过已知手段来灭菌，诸如使用例如0.45微米过滤器的超滤或环氧乙烷处理或加热，并且可以被包装至适合于分配无菌肠胃外制剂的安瓿、小瓶或预填充的注射器中。

当施用时，本文的肠胃外组合物提供人类患者的约1个或更多个小时(例如，约1.5小时或更多个小时)的加波沙朵的最大血浆浓度的时间(T

在本文的实施方案中，剂型包含从约1mg至约500mg的加波沙朵，其中该剂型的肠胃外施用(例如，肌内、静脉内、皮下、腹膜内或鞘内施用)提供包括大于约25ng·hr/ml的平均AUC

在实施方案中，剂型包含从约1mg至约500mg的加波沙朵，其中该剂型的施用提供包括小于约10000ng/ml的平均C

在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中肠胃外施用呈现出在施用肠胃外组合物之后约1分钟至约120分钟的T

在实施方案中，稳定的药物组合物以单位剂型提供在适合于肠胃外施用的小瓶或安瓿中，该单位剂型具有溶解于无菌水中以形成溶液的治疗有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中除了加波沙朵或其药学上可接受的盐以外，该组合物大体上不含任何赋形剂、有机溶剂、缓冲剂、酸、碱、盐。在实施方案中，药物组合物保持足够可溶，并且能够直接施用。在实施方案中，药物组合物能够在不存在惰性气氛的情况下储存持续至少6个月。

在实施方案中，本文提供了以单位剂型在适合于肠胃外施用的小瓶或安瓿中的稳定的药物组合物，该单位剂型具有溶解于无菌水中以形成溶液的治疗有效量的加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中除了加波沙朵或其药学上可接受的盐以外，该组合物不含任何赋形剂、有机溶剂、缓冲剂、酸、碱、盐。在实施方案中，药物组合物保持足够可溶，并且能够直接施用。在实施方案中，药物组合物能够在不存在惰性气氛的情况下储存持续至少6个月。

在实施方案中，适合于肠胃外施用的稳定的药物组合物包含在水溶液中的加波沙朵或其药学上可接受的盐，所述水溶液具有在225mOsm/kg和350mOsm/kg之间的摩尔渗透压浓度(osmolarity)以及在7.0和8.0之间的范围内的pH。在实施方案中，水溶液具有在270和310之间的摩尔渗透压浓度。在实施方案中，水溶液具有在7.2和7.8之间的范围内的pH。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，例如针对酒精、咖啡因、大麻属、致幻剂、吸入剂、阿片类物质、镇静剂、安眠药、抗焦虑药、兴奋剂、尼古丁和烟草，所述方法包括将包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者，其中所述组合物提供物质使用障碍的至少一种症状的改善。在实施方案中，所提供的方法还可以令人惊讶地且出乎意料地减少或预防有相应需要的受试者的物质使用障碍的症状。

在实施方案中，与不存在治疗时(例如，在治疗之前)相比，或者与用可选择的常规治疗的治疗相比，本文描述的方法可以在治疗之后减少受试者的物质使用障碍的一种或更多种症状。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，其中在将药物组合物施用至患者之后向患者提供持续多于4小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容提供了在将药物组合物施用至患者之后持续多于6小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容提供了在将药物组合物施用至患者之后持续多于例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容提供了在将药物组合物施用至患者之后持续至少例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容提供了在将药物组合物施用至患者之后持续12小时的至少一种症状的改善。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，该方法包括将加波沙朵或其药用盐施用至有相应需要的患者，其中该组合物为患者提供次日功能的改善。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，该方法包括将加波沙朵或其药用盐施用至有相应需要的患者，其中患者在施用之后约2周或更少、1周或更少、1天或更少、或1小时或更少(例如15分钟或更少、半小时或更少)内被缓解物质使用障碍的一种或更多种症状。在实施方案中，这样的方法可以在施用之后约1天或更多、1周或更多、或2周或多内缓解患者的物质使用障碍的至少一种症状。在实施方案中，本文提供了一种方法，该方法包括将有效量的加波沙朵或其药用盐肠胃外施用至患有物质使用障碍的患者，其中与被施用不同的抗成瘾化合物的相同患者相比，在首次施用加波沙朵或其药用盐之后，患者更早地被大体上缓解物质使用障碍的一种或更多种症状。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者中的活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用剂量的约75％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者中的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于约75％。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者中的活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用剂量的约80％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，患者中的活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用剂量的约80％。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，患者中的活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时之后，患者中的活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在所施用剂量的约65％至约85％之间。

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，该方法包括将包含活性剂例如加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者，其中该组合物提供具有小于约500ng/ml的C

在实施方案中，组合物提供具有小于约例如450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml或300ng/ml的C

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，该方法包括将药物组合物施用至有相应需要的患者，其中该组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的AUC

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，该方法包括将包含活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者，其中该组合物提供具有小于约例如650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的AUC

在实施方案中，本文提供了用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，该方法包括将包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物和包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二药物组合物施用至有相应需要的患者。在一些实施方案中，第二药物组合物提供具有比第一药物组合物小至少约20％的平均AUC

在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物每天一次、每天两次或每天三次或者每隔一天被施用。在实施方案中，第一药物组合物或第二药物组合物在晚上被提供给患者。在实施方案中，第二药物组合物包含一定量的加波沙朵，该量是在第一药物组合物中的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量的至少三分之一。在实施方案中，第二药物组合物包含一定量的加波沙朵，该量是在第一药物组合物中提供的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量的至少一半。

在实施方案中，第一药物组合物或第二药物组合物在晚上提供给患者一次且在早晨提供给患者一次。在实施方案中，在24小时的时间段中向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至100mg。在实施方案中，在24小时的时间段中向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至75mg。在实施方案中，在24小时的时间段中向受试者施用的活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐和/或加波沙朵的总量小于约75mg、50mg、25mg、20mg、10mg或5mg。在实施方案中，在24小时的时间段中向受试者施用的活性物质例如加波沙朵或其药学上可接受的盐和/或加波沙朵的总量小于15mg。

在实施方案中，向受试者提供与另外的治疗剂组合的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂中的任一种或两种的有效量在任一种被单独提供时相比于当以组合提供时可以不同。例如，当加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂协同地作用时，则可以需要较低量的加波沙朵或其药学上可接受的盐、较低量的另外的治疗剂、或者较低量的加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂两者来实现与单独的加波沙朵或其药学上可接受的盐或者单独的另外的治疗剂将提供的相同的治疗效果。在实施方案中，相对于单独的加波沙朵或其药学上可接受的盐或者单独的另外的治疗剂所提供的治疗效果，使用相同量的加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂来提供增强的治疗效果。

加波沙朵或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种另外的治疗剂组合，有效地用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法，包括对本文描述的一种或更多种物质的成瘾。因此，在实施方案中，用于治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法包括将加波沙朵或其药学上可接受的盐和一种或更多种另外的治疗剂施用至对物质成瘾的受试者，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂有助于有效治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止。在实施方案中，向受试者提供或施用加波沙朵或其药学上可接受的盐和一种另外的治疗剂。在实施方案中，受试者对两种或更多种物质成瘾。

加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂可以在相同的时间(即，同时地)被施用，或者任一种可以在另一种之前(即，依次地)被施用。通常，加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂可以在相同的时间并且以足以向受试者提供治疗益处的水平存在于受试者中持续一段时间，所述治疗益处即治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求、促进物质使用终止和/或防止物质的复发性使用方面的治疗益处。加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂可以通过相同或不同的施用途径被施用。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂可以使用包含两种剂的组合物被共施用。

与加波沙朵或其药学上可接受的盐组合提供的另外的治疗剂可以是有助于物质使用障碍的有效治疗或预防的方面的任何治疗剂。例如，另外的治疗剂可以是用于治疗使用障碍的药物，或者是用于减轻与物质的生理性戒断相关的副作用的药物。此外，另外的治疗剂可以是影响脑血清素(serotonin)神经传递的任何药物，诸如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、和三环血清素和四环血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)以及血清素激动剂。在实施方案中，另外的治疗剂可以是阿片类物质拮抗剂，包括混合的阿片类物质部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁剂、抗癫痫剂、止吐剂、多巴胺能剂(dopaminergic agent)诸如多巴胺D1受体激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF-1)受体拮抗剂、选择性血清素-3(5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂或大麻素-1(CB1)受体拮抗剂。

在实施方案中，物质是尼古丁，并且加波沙朵或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种尼古丁替代品组合用于治疗尼古丁使用障碍。尼古丁替代品(也被称为“尼古丁替代疗法”或“NRT”)可以通过部分地替代先前从烟草或其他尼古丁来源获得的尼古丁而使戒除烟草更容易。可以与加波沙朵或其药学上可接受的盐组合的尼古丁替代疗法包括但不限于透皮尼古丁贴剂(例如，

在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种烟碱型药物(nicotinic drug)组合。可以使用的一种特定类别的烟碱型药物包括α4-β2烟碱型受体部分激动剂，包括伐尼克兰(varenicline)

在实施方案中，物质是酒精，并且另外的治疗剂是双硫仑(disulfiram)。在实施方案中，物质是阿片类物质，并且另外的治疗剂是阿片类物质拮抗剂例如纳曲酮、纳洛酮，或混合的阿片类物质部分激动剂/拮抗剂，例如丁丙诺啡、丙烯吗啡(nalorphine)。

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本文公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。

“PK”指的是药代动力学概况。C

“赋形剂”是药物组合物中不同于活性药物物质例如加波沙朵的物质，该物质已经被适当地评价安全性，并且被包含在药物递送系统中，以帮助药物递送系统在其制造期间的处理；保护；支撑；增强稳定性、生物利用度或患者可接受性；协助产品识别；或者增强药物递送系统在储存或使用期间的总体安全性和有效性的任何其他属性。

“稳定剂”或“稳定量”指的是包含在组合物中的一种或更多种赋形剂的量，其提供足够的稳定性，但不会不利地影响组合物中使用的加波沙朵或药学上可接受的盐的生物利用度、安全性和/或效力。

“稳定的”意指加波沙朵或其药学上可接受的盐在指定的一段时间之后，例如在3个月或6个月之后，大体上没有降解。

“可溶的”意指加波沙朵的溶液不变得混浊和/或溶液中大体上没有沉淀。

“足够可溶的”意指颗粒含量是足够低的，并且材料是足够无菌的，使得可用于肠胃外施用。例如，液体组合物中颗粒的数目应当是，例如，在10ml体积的溶剂中应当存在少于60,000个10μm颗粒，优选地少于10,000个、少于5,000个、少于3,000个、少于1,000个或少于400个10μm颗粒。在一些实例中，液体组合物中颗粒的数目应当是在10ml体积中少于1000个、少于600个或少于200个25μm颗粒。

本文中的“局部部位相容的”应当意指组合物在注射或输注的部位是耐受性的，从而最小化副作用，诸如局部皮肤刺激或静脉刺激，包括在输注部位处的炎性反应。本文中的肠胃外组合物可以比常规产品具有更少的副作用，诸如皮肤刺激或静脉炎。

“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”指的是减轻或延迟可能罹患或易患疾病、障碍或状况但尚未经历或显示疾病、障碍或状况的临床或亚临床症状的受试者的疾病、障碍或状况的临床症状的出现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”可以指的是防止可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病、障碍或状况的临床或亚临床症状的受试者的疾病、障碍或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指的是抑制疾病、障碍或状况，例如阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指的是缓解疾病、障碍或状况，例如引起疾病、障碍或状况或者其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。对待被治疗的受试者的益处可以是在统计学上显著的、数学上显著的或至少是对受试者和/或对医师可感知的。尽管如此，预防性(prophylactic)(预防性(preventive))治疗和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本文的两个单独的实施方案。

“改善”指的是用于相对于障碍的至少一种症状治疗物质使用障碍、预防物质使用渴求、减弱物质使用渴求和/或促进物质使用终止的方法。

“在施用之后一天物质使用障碍的一种或更多种症状的改善”指的是其中至少一种症状的有益效果持续一定时间段例如6小时、12小时、24小时等的改善。

“药学上可接受的”指的是“通常被认为是安全的”分子实体和组合物，例如，所述分子实体和组合物是生理学上可耐受的并且当被施用至人类时典型地不产生过敏或类似的不良反应(诸如胃部不适及类似反应)。在实施方案中，该术语指的是由联邦或州政府的管理机构批准、作为经历上市前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案(Federal Food,Drug and Cosmetic Act)的第204(s)和409节的GRAS清单或类似清单、由美国药典或另一种公认的药典批准用于在动物并且更特别地用于在人类中使用的分子实体和组合物。

“与......共施用”、“协同疗法”、“与......组合(in combination with)”、“......的组合”、“与......组合(combined with)”或“与......一起施用”可以可互换地使用，并且意指在疗法进程中施用两种或更多种剂。这些剂可以同时一起被施用或以间隔开的间隔单独地被施用。这些剂可以以单一剂型或以单独的剂型施用。

“有相应需要的患者”包括已经被诊断为患有物质使用障碍或处于发展为物质使用障碍的风险的个体。“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用，并且包括但不限于灵长类动物、犬科动物、猪、有蹄类动物、啮齿动物、家禽和鸟类。方法可以被提供至任何个体，包括例如其中患者是新生儿、婴儿、儿科患者(6个月至12岁)、青少年患者(12岁-18岁)或成人(18岁以上)。应当理解，婴儿可以接受儿科剂量。

如本文使用的“纯化的”指的是在减少或消除无关材料的存在的条件下已经被分离的材料，所述无关材料即污染物，包括该材料所获得自的天然材料(native material)。如本文使用的，术语“大体上不含”可操作地被用于材料的分析测试的上下文中。优选地，大体上不含污染物的纯化的材料是至少95％纯的；更优选地至少97％纯的，并且还更优选地至少99％纯的。纯度可以通过例如色谱法或本领域已知的任何其他方法来评价。在实施方案中，纯化的意指污染物的水平低于监管机构关于安全施用至人类或非人类动物可接受的水平。

本文的关于组合物的“可即用的”应当意指预装在一次性容器诸如玻璃小瓶、输注袋或注射器中的、具有标准化浓度和品质的、呈重构形式的、准备好直接施用至患者的制品。

本文中的关于组合物的“直接施用”应当意指立即施用，即在没有另外的稀释、与其他物质预混合或以其他方式改变组合物的组成或配方的情况下。这样的组合物通常直接从输注装置中排出，并且经由血管入口(vascular access port)或通过中心线施用。

“剂量(dosage)”意图包括以μg/kg/天、μg/kg/hr、mg/kg/天或mg/kg/hr表示的制剂。剂量(dosage)是根据特定剂量方案施用的成分的量。“剂量(dose)”是以单位体积或单位质量施用至哺乳动物的剂的量，例如，以mg或μg的剂表示的绝对单位剂量(absoluteunit dose)。剂量(dose)取决于制剂中剂的浓度，例如以摩尔/升(M)、质量/体积(m/v)或质量/质量(m/m)计。这两个术语密切相关，因为特定剂量(dosage)是由一剂或更多剂的制剂的施用方案产生的。在任何情况下的特定的含义将从上下文中是明显的。

如本文使用的“约(about)”或“约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多至20％、优选地多至10％、更优选地多至5％并且还更优选地多至1％的范围。可选择地，特别是关于生物系统或生物过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在值的2倍内。

实施例

本文提供的实施例被包括仅用于补充本文的公开内容，并且不应该被认为在任何方面是限制性的。

实施例1

加波沙朵血浆浓度概况

以下实施例提供范围从2.5mg至20mg的单次口服剂量后的加波沙朵一水合物的血浆浓度概况和剂量合理性(dose proportionality)。还评估了范围从2.5mg至20mg的加波沙朵一水合物胶囊的绝对生物利用度。

本研究包括10名健康成年受试者(每个性别至少4名)的单独的组，所述受试者参与被设计为评估在2.5mg至20mg的剂量范围内的5种单次口服剂量的加波沙朵的剂量合理性和绝对生物利用度的6周期、双盲、随机、交叉研究。在治疗周期1至5内，受试者接受5种单次口服剂量的加波沙朵(2.5mg；5mg；10mg；15mg；和20mg)的顺序是随机化的。预期每名受试者完成所有6个治疗周期，并且在每个治疗周期之间存在至少4天的清除期(washout)。

在治疗周期内的每次口服给药由在每次预定的给药时同时摄取的2个测试药物胶囊组成。口服施用的研究药物的治疗设计(treatment designation)如下：治疗A-1个2.5mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；治疗B-1个5mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；治疗C-1个10mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；治疗D-1个15mg加波沙朵胶囊和1个匹配的安慰剂胶囊；和治疗E-20mg加波沙朵(2个10mg加波沙朵胶囊)。受试者在禁食过夜之后在早晨约上午8:00接受其研究药物与240mL的水。除了研究药物施用之前和之后的1小时内，允许自由饮水。在给药后4小时内不允许进食。

对于每次治疗中的每名受试者，在给药后16小时内收集血浆和尿液样品用于确定药代动力学参数(例如，AUC、C

实施例2

加波沙朵在戒烟治疗中的使用的前瞻性研究

有戒除吸烟的动机的成年每天吸烟者将被随机化到加波沙朵片剂或安慰剂片剂，并且将参加将药物与短期行为支持(brief behavioral support)组合的8周的治疗期。参与者将被随机化为6个单独的治疗组(A-F)。随机化的入选标准要求参与者在18岁和65岁之间，必须每天吸食十支或更多支香烟，并且想要戒除。

治疗组A在晚上接受10mg加波沙朵。治疗组B在晚上接受15mg加波沙朵。治疗组C在晚上接受10mg加波沙朵，并且在早晨接受5mg加波沙朵。治疗组D在晚上接受10mg加波沙朵，并且在早晨接受10mg加波沙朵。治疗组E在晚上接受15mg加波沙朵，并且在早晨接受10mg加波沙朵。治疗组F在晚上和早晨接受安慰剂。

主要结果量度(primary outcome measure)将是8周治疗阶段结束时延长的吸烟节制率。次要结果量度将是：1)在8周治疗期结束时的7天时间点患病率和连续节制。量度将采用自我报告的烟草使用和生化确认(包括呼吸一氧化碳(CO)水平和可替宁水平)的组合来评估，以及2)在6个月随访期结束时延长的吸烟节制、7天时间点患病率和连续节制。此外，将在基线、第1周-第8周以及1个月、2个月和6个月的随访中评估香烟渴求。自我报告量度(Tiffany吸烟冲动问卷-简版)将被用于评估香烟渴求。

实施例3

加波沙朵在治疗酒精依赖中的使用的前瞻性研究

本研究的目的将是获得酒精依赖患者中口服加波沙朵(20mg/天)的安全性和有效性的初步指示。随机化的入选标准要求参与者在18岁和65岁之间，满足当前酒精依赖的DSM-5标准。志愿者可以满足其他物质滥用或对其他药物(尼古丁、大麻或可卡因)依赖的标准，只要对大麻或可卡因的依赖次于酒精依赖；基于身体检查和病史、生命体征、ECG和实验室测试是医学上健康的；针对女性的血液妊娠测试为阴性；表示希望停止饮酒；不需要任何精神药物；并且能够提供知情同意并遵从研究程序。

本研究将是16周的双盲平行组研究，在酒精依赖患者中加波沙朵和安慰剂的双组比较(two arm comparison)。这项门诊患者临床试验包括2周的安慰剂引入阶段(lead-inphase)，随后是12周的治疗阶段以及2周的引出阶段。患者将被观察2x/周。还将存在3个月的随访，以重新评估饮酒的节制或复发的状态。研究的设计如下：

单盲安慰剂引入阶段(第2周和第1周)。给予知情同意并暂时满足入选-排除标准的患者将进入2周的单盲安慰剂引入阶段。在该安慰剂引入阶段之后，患者将被随机化以接受加波沙朵或安慰剂，并且他们将按性别、年龄、种族和酒精依赖水平进行分级(stratify)。

12周治疗阶段(第1周-第12周)。在这些访问时，将提供药物，将完成标准化评估工具，并且将进行生化测量来监测酒精消耗以及研究药物的依从性。在这两次每周访问中的一次中，患者将随着临床医生接受单独的、人工指导的复发预防疗法，并且与研究精神科医生(study psychiatrist)会面。

单盲引出阶段(第13周-第14周)。在该2周的引出阶段期间，服用活性药物的患者将被逐渐减少药物而改用安慰剂，但所有其他测量和评估(包括每周的心理治疗会话)将保持不变。所有患者，无论他们完成本研究还是在管理上被排除，都将被随访并且在第14周评定。还将存在3个月的随访，以重新评估饮酒的节制或复发的状态。

门诊访问。在这些访问期间，研究护士和研究助理将按期测量呼吸酒精含量(BAC)、尿液和血液样品，用于监测酒精、不正当药物使用和药物依从性。最初将通过测量尿液样品中的核黄素荧光来评估药物依从性。工作人员将监督自我报告问卷的完成。护士将在每次访问时检查生命体征，每周检查一次体重，并且将询问患者依从性、任何错过的剂量和可能的副作用或其他不良事件，并且将完成依从性和不良事件表格。药物依从性将经由自我报告数据、旁侧信息提供者数据和药物血液水平来监测。同样，饮酒行为将用BAC、自我报告和旁侧信息提供者数据进行监测。该数据将是治疗团队可用的，并且将被用于加强依从性的重要性。患者将每周与精神科医生会面，精神科医生将评估当前的酒精使用和情绪状态，评价副作用并且按需要调整剂量(使用预先安排的盲剂量调整时间表)，审查自上次研究访问以来发生的与患者的功能相关的事件，并且进行CGI-观察者评定。在两次每周访问中的一次中，患者还将会见治疗师，以便进行个体复发预防疗法。在试验期间的任何时间点，如果治疗精神科医生确定主要酒精依赖、对其他滥用药物的次要依赖或新的药物依赖已经逐步增强，使得需要更强的干预，他/她将做出关于退出试验并且转诊到其他形式的治疗的决定。

药物将按照固定-灵活的时间表给出，调整至最大推荐剂量，以最小化副作用。患者将接受足够的药物，持续直到下次访问。对于被分配加波沙朵的患者，他们将在治疗阶段的前两周内从5mg/天逐渐调整至10mg b.i.d.(20mg/天)的最大剂量。所有患者每天将接受相同量的匹配药丸(matching pill)。如果有几次错过的访问、副作用或不良事件，则研究护士和研究精神科医生将会见患者，并且将使用预先安排的盲剂量调整时间表安排剂量减少。不能耐受最大剂量的50％(即，10mg/天的加波沙朵)的患者将中断使用研究药物。

实施例3

加波沙朵在阿片类物质戒断治疗中的使用的前瞻性研究

这将是两部分的多中心研究，以评价加波沙朵在减轻正在经历短效阿片类物质的完全且突然的戒断的受试者的症状方面的剂量-响应、效力和安全性。任何将要经历阿片类物质戒断的依赖于短效阿片类物质的受试者都将是有资格的。在持续多至7天的筛选期期间，将对受试者评价他们关于方案入选/排除标准的依从性。

研究的第一部分将使用住院患者、随机、双盲且安慰剂对照的设计(第1天-第7天)，随后是第二部分，非盲的继续治疗(第8天-第14天)。总共100名受试者将被随机化以按3:3:2比(225:225:150)接受加波沙朵20mg总日剂量(5mg，每天4次)、加波沙朵10mg总日剂量(5mg，每天两次)或匹配安慰剂，持续7天(即，在最强烈的戒断阶段期间)。在研究的第二部分期间(第8天-第14天)，成功地满足基于第1天-第7天的对于“完成者(completer)”的定义(即，在第7天接受至少一剂研究药物，并且在第7天完成给药后3.5小时的SOWS-Gossop评估)的所有受试者，无论其治疗分配如何(将保持双盲)，都将有资格接受按照住院患者设置或门诊患者设置的非盲、可变剂量的加波沙朵治疗(如由现场研究者(Site Investigator)确定，但不超过20mg/天)，持续多至另外的7天，住院患者或门诊患者设置取决于研究者和受试者的期望。没有受试者将从节制的开始起接受加波沙朵持续超过总共14天。将没有初始剂量上升(dose run-up)，并且没有规定的末期剂量递减。

在整个研究中，将每天进行效力和安全性评估。安全性将通过评价不良事件、检验科、心电图、生命体征、身体检查数据和哥伦比亚自杀严重性评定量表(Columbia-SuicideSeverity Rating Scale)来评估。效力将通过受试者完成的量表和观察者完成的量表来每天评价，所述量表包括Gossop短阿片剂戒断量表(Short Opiate Withdrawal Scale ofGossop)(SOWS-G)(主要结果量度是第1天-第7天的曲线下SOWS-G评分面积)、临床阿片剂戒断量表(Clinical Opiate Withdrawal Scale)(COWS)、客观阿片剂戒断量表(ObjectiveOpiate Withdrawal Scale)(OOWS-Handelsman)、效力的视觉模拟量表(Visual AnalogScale for Efficacy)(VAS-E)和对于效力和副作用的修改的临床整体印象量表(ModifiedClinical Global Impressions scale)。效力还将通过研究药物的最后一次给药后30天的研究保留率(study retention)、完成率、伴随药物使用(concomitant medication use)、与戒断相关的不良事件(AE)的发生率以及受试者治疗状态来评价。每隔一天将进行定性尿液药物筛查，以监测违禁药物使用(住院患者设置)或不正当药物使用(门诊患者设置)。在受试者退出研究后，将进行研究中断/研究结束评估。

在研究期间，研究药物依从性将每天记录在原始资料中。在研究的第一部分期间(第1天-第7天)，受试者将是住院患者，并且每一剂研究药物将由研究现场人员施用并记录在原始资料中。研究药物将在每天上午8点、下午1点、下午6点和下午11点给药四次。在研究的第二部分期间(第8天-第14天)，将由研究现场人员向仍然是住院患者的受试者施用每一剂研究药物，并且给药将根据原始资料。基于门诊患者的完成研究的第二部分的受试者将每天返回诊所进行研究评估。在非盲期期间，将按需要向受试者分配可持续1天-2天的研究药物，以允许安排每天访问的灵活性，以使他们度过(get through)，直到他们被要求在第二天返回进行另外的研究评估和给药。

本领域技术人员将认识到，或者能够使用不超过常规的实验来确定本文描述的具体实施方案的许多等同物。这样的等同物意图被权利要求涵盖。