酪氨酸激酶表皮生长因子受体抑制剂的生物活性的构效关系研究

摘要

表皮生长因子受体作为抗癌靶向药物设计的重要靶标之一，目前已经成为抗癌药物设计的一大焦点。本课题利用自组织神经网络、支持向量机和多元线性回归等机器学习算法，以及化合物相似性比较的方法，对表皮生长因子受体抑制剂生物活性的构效关系进行研究。本论文研究内容可分为以下三部分:
　　第一部分，利用自组织神经网络和支持向量机两种方法，对表皮生长因子受体抑制剂和非抑制剂进行定性分类研究。收集了1248个抑制剂分子和3093个非抑制剂分子，基于随机分类原则将数据分为训练集和测试集;计算每个化合物的ADRIANA.Code结构参数，利用相关性分析选择了13个与活性相关性较高的结构参数，建立分类模型。在自组织神经网络模型和支持向量机模型中，训练集和测试集的模型正确率分别为98.48％、96.33％和99.45％、97.58％。此外，还研究分析抑制剂的结构特征与分子生物活性之间的内在关系。
　　第二部分，是利用多元线性回归和支持向量机两种方法，对表皮生长因子受体抑制剂的生物活性进行定量预测研究。依据化合物生物活性的测定方法，抑制剂化合物被归为两大类:基于荧光检测测定生物活性的化合物数据集（包括793个化合物）和基于放射性元素检测生物活性的化合物数据集（包括819个化合物）。针对每一个数据集分别用随机和自组织神经网络两种方法分训练集和测试集。同样，利用相关性分析和逐步回归对结构参数进行选择，最后基于选择的结构参数建立一系列的活性预测模型。所有的模型中，训练集的相关系数R2均大于0.70，标准偏差均小于0.71;测试集的相关系数R2均大于0.62，标准偏差均小于0.86。
　　第三部分，以表皮生长因子受体抑制剂为研究对象，进行了化合物二维和三维结构相似性检索方法的探索。二维相似性研究基于五种fingerprints描述符（包括MACCS、Tree、Path、Circular、Path）和三种相似性计算系数(Tanimoto、Consine、Euclid)进行，三维相似性研究基于分子的形状和性质特征和Tanimoto相似性系数进行。此研究旨在比较不同的相似性检索方法在化合物数据库检索的效果。研究结果表明，两种最佳的二维相似性检索方法为:Tanimoto-Path和Euclid距离-Path，富集率均为0.948，三维相似性的检索富集率为0.879。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 研究背景

1．1．1 癌症概述

1．1．2 癌症的治疗

1．2 表皮生长因子受体与其抑制剂

1．2．1 表皮生长因子受体概述

1．2．2 表皮生长因子受体活性抑制分子

1．3 计算机辅助药物设计概述

1．3．1 计算机辅助药物设计简介

1．3．2 计算机辅助药物设计的应用

1．4 实验研究方法

1．4．1 构效关系(SAR)

1．4．2 化合物结构相似性研究方法

1．5 表皮生长因子受体(EGFR／HER1)抑制剂的计算模型的研究现状

1．6 本课题的主要研究工作

第二章 表皮生长因子受体抑制剂的定性分类研究

2．1 实验数据

2．1．1 数据集的建立

2．1．2 数据集的划分

2．2 实验研究方法

2．2．1 结构参数的计算和择优

2．2．2 模型的建立

2．2．3 模型的检验

2．3 实验结果分析

2．3．1 自组织神经网络模型

2．3．2 支持向量机模型

2．3．3 模型的检验

2．4 分子的结构特征分析

2．5 本章结论

第三章 表皮生长因子受体抑制剂的定量预测研究

3．1 实验数据

3．1．1 数据集的建立

3．1．2 数据集的划分

3．2 实验方法

3．2．1 结构特征参数的计算和择优

3．2．2 模型的建立

3．2．3 模型的检验

3．3 实验结果分析

3．3．1 多元线性回归模型

3．3．2 支持向量机模型

3．3．3 模型的检验

3．4 实验结果比较

3．5 本章结论

第四章 化合物结构相似性检索

4．1 数据库的建立

4．2 检索方法

4．2．1 二维结构相似性检索

4．2．2 三维结构相似性检索

4．2．3 检索结果评价

4．3 检索结果分析

4．3．1 二维结构相似性检索结果

4．3．2 三维结构相似性检索

4．4 富集率的计算

4．5 本章结论

第五章 总结和展望

5．1 课题总结

5．2 课题展望

参考文献

致谢

研究成果及发表的学术论文

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