细胞免疫治疗

摘要： 多发性骨髓瘤(MM)是一种几乎无法治愈的浆细胞恶性肿瘤。嵌合抗原受体(CAR)是结合抗原识别域和T细胞信号域的融合蛋白,通过基因工程表达CAR的T细胞(即CAR-T)可以特异性地识别和结合肿瘤细胞抗原,激活的T细胞会杀死肿瘤细胞。CAR-T免疫治疗为MM的治疗提供了新思路。目前MM的治疗靶点包括B细胞成熟抗原、CD19、CD38、CD138、免疫球蛋白κ轻链、信号淋巴细胞激活分子家族成员F7等。CAR-T治疗也面临缺乏有效性、肿瘤外毒性、靶抗原丢失、干扰可溶性蛋白等问题,影响CAR-T治疗MM的效果。今后研究的重点将集中在联合策略、双特异性和多特异性CAR-T疗法以及个体化治疗方案的制订,以提高MM患者治疗的安全性、有效性。

摘要： 近几十年来,血液系统疾病的治疗模式发生了巨大的变化。传统的治疗模式下,比如化疗、局部放疗和姑息性的支持治疗,患者的预后较差,死亡率较高。然而,细胞免疫治疗的应用,使血液系统疾病治疗发生了革命性的变化。在血液系统恶性肿瘤治疗领域,代表性的细胞免疫疗法主要包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗,基于自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。为此,由中国抗癌协会和天津医科大学肿瘤医院主办的Cancer Biology&Medicine杂志于2021年第18卷第4期刊发了北京大学人民医院黄晓军教授团队关于细胞免疫治疗在血液系统疾病领域的最新进展和未来发展前景的综述。

摘要： 以程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1抑制剂为代表的免疫治疗已经改变了目前胃癌治疗的现状。在晚期胃癌治疗领域,抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)治疗仍然活跃,新型药物及其与免疫治疗的联合为HER2阳性患者带来极大的生存获益,靶向Claudin 18.2的细胞免疫治疗为胃癌患者带来新的希望。活跃的转化和基础研究为胃癌患者精准治疗、耐药机制探索提供强大的支持。免疫治疗在局部进展期胃癌中崭露头角,有望形成新的围手术期治疗格局。本文将对2021年度胃癌治疗进展进行盘点和综述。

摘要： 目的构建干扰胸腺细胞选择相关高迁移率群体盒(TOX)基因联合抗CD38 CAR-T细胞,观察其对血液肿瘤细胞增殖和凋亡能力的影响。方法采集健康志愿者外周血,分离单个核细胞(PBMC),提取原代T淋巴细胞。构建以shRNA技术靶向抑制TOX的抗CD38 CAR分子,分别命名为TOX-shRNA1-CD38 CAR和TOX-shRNA2-CD38 CAR,另设计一条不针对任何靶点的无意义RNA序列作为对照,命名为CD38 CAR分子。将分子酶切并连接逆病毒载体包装质粒pMFG,获得pMFG-TOX-shRNA1-MYC-CD38 CAR、pMFG-TOX-shRNA2-MYC-CD38 CAR和pMFG-MYC-CD38 CAR。将人原代T淋巴细胞分为CD38 TOX-shRNA1-CD38 CAR-T组、TOX-shRNA2-CD38 CAR-T组、CAR-T组,分别转导pMFG-TOX-shRNA1-MYC-CD38 CAR、pMFG-TOX-shRNA2-MYC-CD38 CAR和pMFG-MYCCD38 CAR质粒,获得CD38 CAR-T细胞、TOX-shRNA1-CD38 CAR-T细胞和TOX-shRNA2-CD38 CAR-T细胞。采用RT-QPCR法检测三组细胞中TOX mRNA的相对表达量;记录三组细胞0~10 d体外培养生长倍数,观察细胞增殖能力。选取CD38高表达的人多发性骨髓瘤荧光素酶标记细胞RPMI-Luc、人Burkitt’s淋巴瘤荧光素酶标记细胞Raji-Luc作为靶细胞,与三组CAR-T细胞分别共培养48 h;另取三组CAR-T细胞单独培养作为对照,不加肿瘤细胞。采用流式细胞术检测三组CAR-T细胞表面CD69的表达效率,评价CAR-T细胞活化情况;对三组细胞进行CFSE染色,采用流式细胞术观察CAR-T细胞增殖能力;荧光素酶化学发光法观察CAR-T细胞在不同效靶比(1∶2、1∶4、1∶8)时对肿瘤细胞的杀伤效率;ELISA法检测三组CAR-T细胞上清中IFN-γ释放量;流式细胞术检测三组细胞表面PD-1表达量,评估CAR-T细胞的耗竭程度。结果 CD38 CAR-T组、TOX-shRNA1-CD38 CAR-T组、TOXshRNA2-CD38 CAR-T组的转导效率分别为41.51%、41.28%、44.84%,均超过40%。与CD38 CAR-T组比较,TOXshRNA2-CD38 CAR-T组TOX mRNA表达水平降低(P 0.05)。三组CAR-T细胞体外培养0~10 d均稳定增殖,三组间生长倍数比较差异无统计学意义(P 0.05)。与CD38 CAR-T组相比,TOX-shRNA2-CD38 CAR-T组在不同效靶比时对肿瘤细胞的杀伤效率均提高,γ干扰素释放水平升高,细胞表面PD-1表达水平降低(P 0.05)。结论成功构建了靶向抑制TOX基因联合抗CD38 CAR-T细胞,TOX-shRNA-CD38 CAR-T细胞能够有效抑制TOX表达;经肿瘤细胞激活后,其体外增殖活性及抗肿瘤能力显著增强,且TOX-shRNA-CD38 CAR-T细胞耗竭也得到改善。

摘要： T淋巴细胞(简称T细胞)在细胞过继免疫治疗(ACT)中发挥重要作用,利用T细胞体外发育方法可获得来源稳定且获取简便的T细胞,相比从自体或同种异体组织分离得到T细胞的传统方法更有优势。目前T细胞体外发育方法有胎儿胸腺器官培养、重组胸腺器官培养和Notch信号驱动的二维培养三种。其中胎儿胸腺器官培养操作简便,离体胸腺在体外培养即可支持T细胞分化发育至成熟,但完整的胸腺导致培养物维持时间有限、细胞收获困难;重组胸腺器官培养将各类胸腺基质细胞分散再重组构建三维培养环境,在体内外实验中均可支持T细胞成熟,但生物材料和三维环境导致培养物维持时间和细胞产量均受限;Notch信号驱动的二维培养采用人工呈递Notch信号通路配体来驱动T细胞分化发育,培养体系结构简单且稳定,但仅能支持T细胞发育至早期未成熟阶段。本文综述了上述培养方法的研究进展和不足之处,并讨论了T细胞体外发育未来发展的要求和方向,以助力ACT的推广和应用。

摘要： 2022年8月16日,浙江大学医学院应颂敏、沈华浩教授团队在《细胞发现》(Cell Discovery)发表了题为“Treatment ofallergic eosinophilic asthma through engineered IL-5-anchored chimeric antigen receptor T cells”的研究论文(DOI:10.1038/s41421-022-00433-y),开发了治疗过敏性哮喘的细胞免疫治疗新手段。在现有的治疗策略下,哮喘尤其重症哮喘的临床控制仍不理想。其中严重嗜酸性粒细胞性哮喘以嗜酸性粒细胞炎症为主要特征,是难治性哮喘的主要表型。

摘要： 血液肿瘤包括髓系肿瘤和淋系肿瘤两大类。近年来,无论是基础研究还是临床诊治均取得了显著进展,尤其是细胞免疫治疗的成功,使得血液肿瘤再次引领了整个肿瘤领域的治疗前沿。基于此,《中国肿瘤临床》开辟了血液肿瘤专栏,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会专门针对淋系肿瘤和细胞治疗领域的相关研究进行综述,全面且系统地阐述了多发性骨髓瘤和急性髓系白血病CAR-T的研究进展,以期在此基础上指导血液肿瘤未来的研究方向。

摘要： 宫颈癌是全球女性第二常见的恶性肿瘤,该病的主要病因是持续感染人乳头状瘤病毒(HPV),而患者不能对该病毒产生足够的免疫反应.尽管目前HPV16和18特异性预防性疫苗接种取得了成功,但已确诊的HPV感染和相关肿瘤形成需要诱导细胞免疫的治疗性疫苗.宫颈病变中主要致癌HPV基因型早期蛋白E6和E7的持续表达是设计免疫治疗策略的理想靶点.这些策略可能需要免疫调节剂的额外帮助来增强HPV特异性细胞反应.本综述探讨了近期HPV细胞免疫治疗宫颈癌的临床研究进展.将这进展与基于药物的方法相结合,可能对临床上预防HPV诱导的肿瘤治疗性疫苗的成功最为有益.

摘要： 宫颈癌是全球女性第二常见的恶性肿瘤,该病的主要病因是持续感染人乳头状瘤病毒(HPV),而患者不能对该病毒产生足够的免疫反应.尽管目前HPV16和18特异性预防性疫苗接种取得了成功,但已确诊的HPV感染和相关肿瘤形成需要诱导细胞免疫的治疗性疫苗.宫颈病变中主要致癌HPV基因型早期蛋白E6和E7的持续表达是设计免疫治疗策略的理想靶点.这些策略可能需要免疫调节剂的额外帮助来增强HPV特异性细胞反应.本综述探讨了近期HPV细胞免疫治疗宫颈癌的临床研究进展.将这进展与基于药物的方法相结合,可能对临床上预防HPV诱导的肿瘤治疗性疫苗的成功最为有益.

摘要： 目的 分析DC联合CIK过继性细胞免疫治疗在恶性肿瘤患者中的应用效果.方法 纳入100例确诊为恶性肿瘤本研究的实验对象,利用电脑随机均分为对照组(n=50)以及实验组(n=50).对照组患者给予EOX方案进行化疗,实验组患者给予进行DC联合CIK过继性细胞免疫治疗.治疗后,观察比较两组患者肿瘤标志物以及外周血T淋巴细胞亚群.结果 经过治疗后,实验组患者肿瘤标志物、外周血T淋巴细胞亚群情况明显优于对照组,P<0.05.结论 对恶性肿瘤患者进行DC联合CIK过继性细胞免疫治疗效果明显,可使患者生活质量得以提高,并延长患者生命,具有临床采纳使用价值.

摘要： 国内外细胞免疫治疗技术仅局限于试验研究，尚无国际统一的标准化原则，造成细胞治疗的局部混乱及管理不完善，对伦理学要求没有足够认识。伦理学在保障人身权利、促进药品的研发与创新等方面发挥重要作用，可解决医疗卫生实践和医学发展过程中的医学道德问题。所以加强伦理的审查，是必然趋势。细胞免疫治疗伦理审查能力的建设涉及面广，影响因素多，宜从学科自身建设、行政管理、业务指导等多方面切入，才能真正促进该项工作的良好发展。

摘要： 当前卵巢癌生物治疗主要有抗生成血管、PARP抑制剂、过继性细胞治疗、免疫检查点抑制剂。文中评价自体6B11-OCIK注射液治疗耐药复发性上皮性卵巢癌受试者的安全性和耐受性，初步了解自体6811-OCIK注射液对耐药复发性上反性，卵巢癌受试者的疗效，评价自体6811-OCIK注射液对耐药复发性上皮性卵巢癌受试者免疫系统的影响。

摘要： 肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤标准放化疗能杀灭大多数的肿瘤细胞但辐射抗性细胞和耐药细胞的存在会引起肿瘤治疗失败或放化疗后复发.细胞免疫治疗作为一种新兴的治疗手段通过合理地联合传统治疗可提高临床疗效细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cellsCIK)被认为是目前杀伤能力最强的免疫效应细胞.：CIK对肺腺癌辐射抗性细胞有很强的杀伤作用具有较强的潜在临床应用价值.

摘要： 以嵌合型抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)为基础的细胞免疫治疗是一种新的治疗恶性肿瘤的模式,为部分晚期实体癌患者带来治愈的希望.

摘要： 根据多数急性白血病患者的治疗情况和病情变化规律,我们总结出急性白血病三步疗法.第一步采用凉血解毒中药结合化疗取得血液学缓解.急性白血病发病时,白血病细胞快速大量增殖,体内白血病细胞总数可达1百亿个,病人常有发热、出血、肝脾肿大、乏力等表现,常因出现无法控制的出血及感染而死亡.此为急性白血病初发阶段,多因感受邪毒,直伤髓府,而成髓毒.此时邪毒实盛,治疗的目的就是尽快遏制病情,达到缓解.治当凉血解毒.第二步取采用扶正祛邪中药结合化疗或DC-CIK细胞治疗取得遗传学或分子生物学缓解.研究证实取得血液学缓解的病人,体内仍有大量的白血病细胞,总数约1000万到1亿个,残留急性白血病处于较高水平,急性白血病基因阳性.患者多有气色差、乏力、食欲不振等表现,此时患者正气已虚,邪已不盛,治当健脾益气,滋阴养血,解毒祛邪,以获得遗传学或分子学缓解,使急性白血病相关基因或染色体转为阴性.第三步采用解毒祛邪中药结合细胞免疫治疗清除微小残留白血病细胞达到治愈.取得遗传学或分子学缓解的患者体内白血病细胞显著减少,但并未彻底消失,仍是复发的根源.此时化疗对这些残留的白血病细胞成效不大.此阶段患者血象、骨髓象正常,自我感觉无明显不适,属正气亦复,邪气已微.治当重用解毒祛邪中药清解毒邪,以达根治.

摘要： 细胞免疫治疗是以免疫活性细胞为载体的一种生物治疗手段，分为主动性和过继性细胞免疫治疗两种。本文探讨了肿瘤细胞治疗的临床应用进展情况，并介绍了几种常见的肿瘤疫苗，包括：自体或同种异体肿瘤细胞疫苗、多肽疫、肿瘤核酸疫苗、抗独特型抗体疫苗及肿瘤DC疫苗。

摘要： 本发明涉及用于扩增淋巴细胞的组合物，其包含选自白细胞介素2(IL‑2)、白细胞介素15(IL‑15)和白细胞介素21(IL‑21)中的至少两种类型的细胞因子。本发明还涉及制备临床相关淋巴细胞群的方法，其包括以下步骤：从哺乳动物获得包含至少一种淋巴细胞的机体样品特别是组织样品或体液样品并选择性地分离机体样品中的细胞；体外培养机体样品以扩增和/或刺激样品中的淋巴细胞，其中所述培养包括使用IL‑2、IL‑15和/或IL‑21；以及选择性地确定培养的样品中临床相关淋巴细胞的存在。本发明还涉及免疫治疗和临床相关淋巴细胞群。

摘要： 本发明披露了一种用于诱导针对肿瘤细胞的免疫应答的药物组合物以及制备此类组合物的方法，所述药物组合物包含树突细胞和用高静水压力处理造成凋亡的肿瘤细胞。

摘要： 一种PCSK9在肿瘤免疫治疗、增强免疫细胞免疫效应中的应用。揭示了胆固醇代谢相关基因、蛋白对免疫细胞免疫效应、抗肿瘤活性的调控作用，且该调控过程不完全依赖于胆固醇的摄取，从而为了肿瘤免疫治疗或增强免疫细胞免疫效应提供新的策略和靶点，克服了现有技术存在的技术偏见。具体的，发现PCSK9依赖于LDLR而直接影响免疫细胞的TCR循环利用和信号转导通路，从而使得相应的CTL具有不同的效应功能表现。PCSK9能作为肿瘤细胞和/或免疫细胞抑制靶点被调节以改善CTL的杀伤效果，应用于肿瘤免疫治疗中，有助于提高肿瘤免疫治疗效果，延长患者生存期。且PCSK9抑制还能联合免疫检查点阻断剂进一步提高免疫治疗的效果。

摘要： 一种LDLR在肿瘤免疫治疗、增强免疫细胞免疫效应中的应用。揭示了胆固醇代谢相关基因、蛋白对免疫细胞免疫效应、抗肿瘤活性的调控作用，且该调控过程不完全依赖于胆固醇的摄取，从而为了促进肿瘤免疫治疗或增强免疫细胞免疫效应提供新的策略和靶点，克服了现有技术的技术偏见。LDLR基因或其蛋白能作为靶点被调节以改善相应CTL的杀伤效果，应用于肿瘤免疫治疗中，以显著提高CTL细胞抗肿瘤活性，提高肿瘤免疫治疗效果。除了直接作用LDLR外，也能通过抑制肿瘤和/或免疫细胞中LDLR调控相关基因、蛋白，如PCSK9，而提高CTL的抗肿瘤作用。在此基础上，还能联合免疫检查点阻断剂PD‑1抗体进一步提高免疫治疗的效果。

摘要： 本发明披露了一种用于诱导针对肿瘤细胞的免疫应答的药物组合物以及制备此类组合物的方法，所述药物组合物包含树突细胞和用高静水压力处理造成凋亡的肿瘤细胞。

摘要： 本发明涉及用于扩增淋巴细胞的组合物，其包含选自白细胞介素2(IL‑2)、白细胞介素15(IL‑15)和白细胞介素21(IL‑21)中的至少两种类型的细胞因子。本发明还涉及制备临床相关淋巴细胞群的方法，其包括以下步骤：从哺乳动物获得包含至少一种淋巴细胞的机体样品特别是组织样品或体液样品并选择性地分离机体样品中的细胞；体外培养机体样品以扩增和/或刺激样品中的淋巴细胞，其中所述培养包括使用IL‑2、IL‑15和/或IL‑21；以及选择性地确定培养的样品中临床相关淋巴细胞的存在。本发明还涉及免疫治疗和临床相关淋巴细胞群。

摘要： 提供了一种诱导细胞免疫治疗用T细胞的方法，包括以下步骤：(1)提供具有编码期望抗原特异性T细胞受体的基因并且敲除了Rag1和/或Rag2基因的人类多能性干细胞，以及(2)从步骤(1)的所述多能性干细胞诱导T细胞。还提供了一种使用细胞免疫治疗用T细胞的细胞免疫治疗方法和一种细胞免疫治用iPS细胞银行。

摘要： 本发明公开了一种用于肿瘤细胞免疫治疗的高细胞毒活性CIK细胞，该CIK细胞通过如下步骤制备：(1)取患者外周血，收集外周血单个核细胞部分；(2)将步骤(1)收集的外周血单个核细胞部分离心，弃去上清液，获得单个核细胞；(3)取单个核细胞按照1×106/mL细胞，加入含500～2000IU/mLγ干扰素和80～120ng/mL该化合物的完全培养基，开始诱导培养；完全培养基包括含体积百分比为10％FBS的RPMI？1640细胞培养液；(4)步骤(3)的细胞培养20～28小时后，加入50～1000ng/mL抗人CD3单克隆抗体和500～2000IU/mL重组人IL-2，继续诱导培养，每隔2～3天传代培养一次，诱导培养时间为13～21天，获得CIK细胞。该CIK细胞可用于肿瘤细胞免疫治疗。

摘要： 提供了一种诱导细胞免疫治疗用T细胞的方法，包括以下步骤：(1)提供具有编码期望抗原特异性T细胞受体的基因并且敲除了Rag1和/或Rag2基因的人类多能干细胞，以及(2)从步骤(1)的所述多能干细胞诱导T细胞。还提供了一种使用细胞免疫用T细胞的细胞免疫治疗方法和一种细胞免疫治用iPS细胞银行。

摘要： 提供了一种诱导细胞免疫治疗用T细胞的方法，包括以下步骤：(1)提供具有编码期望抗原特异性T细胞受体的基因并且敲除了Rag1和/或Rag2基因的人类多能性干细胞，以及(2)从步骤(1)的所述多能性干细胞诱导T细胞。还提供了一种使用细胞免疫治疗用T细胞的细胞免疫治疗方法和一种细胞免疫治用iPS细胞银行。