基于影像组学特征构建RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者的疗效预测模型

摘要

本发明属于智能医疗技术领域，具体涉及一种基于影像组学特征构建RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者的疗效预测模型及其应用。本发明成功构建了基于治疗前的CT影像组学特征针对接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者实现疗效预测的模型：收集初诊时为晚期肠癌肝转移患者的初始治疗前增强CT影像组学数据，利用1000次Lasso‑Logistic分析得到7个影像组特征，利用多因素逻辑回归方法构建影像组学预测模型。本发明所构建的模型从临床实际问题出发，具有重要的临床应用和推广价值。

说明书

技术领域

本发明属于智能医疗技术领域，具体涉及一种基于影像组学特征构建RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者的晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗疗效预测模型及其应用。

背景技术

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是世界上第三大最常见和致命的肿瘤。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2018年全球新诊断出的结直肠癌患者高达180万人次，其中接近86.1万例患者死亡。近年来，在许多国家，由于早期检查的改善和更有效的治疗手段，CRC的死亡率逐步下降。然而，晚期结直肠癌患者的总生存期（overall survival, OS）仍然较差。晚期结直肠癌主要转移部位有肝脏、肺和骨，其中肝转移是CRC患者死亡的主要原因，超过50%的结直肠癌患者的死亡是由肝转移造成的。甚至5%-25%的患者在初次诊断时即为同时性肝转移，另有50%患者在疾病发展过程中出现肝转移。

贝伐珠单抗是一种人源化人源化抗-VEGF （血管内皮生长因子，vascularendothelial growth factor）单克隆抗体，其作用机制为通过与VEGF 结合，阻止VEGF 与内皮细胞表面VEGF 受体（Flt-1和KDR）相互作用。在体外血管生成模型及裸鼠（无胸腺）结肠癌异种移植模型中，通过给予贝伐珠单抗，可减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。贝伐珠单抗联合化疗的治疗方案是转移性结直肠癌患者的一线治疗选择，为患者提供了更长的中位无进展生存期（progression-free Survival，PFS）和总生存期（OS）。

在接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的晚期结直肠癌患者中，目前尚无高效准确的疗效预测指标，这一问题也一直是肿瘤学家、肿瘤科医生、药学研究者的主要关注方向。因此，在治疗前实现对患者的疗效准确预测可以极大地帮助临床医生对其治疗方案的获益与风险进行权衡评估，避免治疗效果不理想的患者在承受高昂的治疗费用同时发生不良反应，为临床决策提供参考以提供个性化精准治疗。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺陷，本发明提供一种基于影像组学特征构建RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者的的疗效预测模型及其应用。该模型可用于预测RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的疗效，辅助医生对疾病做出更准确的判断以及治疗决策。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案。

本发明提供了一种RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的疗效预测模型的构建方法，其特征在于，所述方法基于影像组学特征建立，具体步骤如下：

S1. 收集初诊时为RAS、BRAF基因野生型的晚期肠癌肝转移患者接受治疗前的增强CT图像数据；

S2. 对S1收集的增强CT影像学图像数据进行分析，分割感兴趣区域，提取影像特征；

S3. 利用1000次Lasso-Logistic分析，其中7种影像特征及参数的组合稳定出现了850次以上；

S4.利用多因素逻辑回归方法对S3得到的7个影像组学特征，构建得到相应的基于影像组学特征的疗效预测模型。

进一步地，S2中所述分割感兴趣区域采用三维半自动分割方法，对门静脉期CT图像中的感兴趣区域进行分割。

优选地，所述三维半自动分割方法的具体步骤如下：

（1）将DICOM格式的PVP图像导入3D-Slicer软件，然后使用软组织窗（窗宽：350HU，窗位：40HU）对所选ROIs进行轮廓勾画，使用FAST-MARCHING半自动快速分割算法对每名患者的全部PVP图像进行逐层分割以对ROIs整体进行分析；

（2）再一次手动地逐层调整并完善勾画区域，沿着病变的可见清晰边界进行勾画，并且擦除邻近的正常组织结构，例如胆管和血管；

（3）利用hollow模块勾画了肝转移病灶周围1cm厚的壳状区域；

（4）勾画完成的ROIs分割结果由两名经验丰富的高年资放射线科医生检查并进一步完善修改，最后，将ROIs导出为NRRD和MRML格式进行存储和进一步分析。

进一步地，S2中所述提取影像特征包括：

（1）一阶特征描述了体素强度在ROIs中的分布情况；

（2）基于形状的特征描述了ROIs的立体直观特征，包括二维和三维水平的大小和形状；

（3）基于5种纹理矩阵提取的纹理特征：a）灰度共生矩阵、b）灰度区域大小矩阵、c）灰度游程长度矩阵、d）邻域灰度差矩阵和e)灰度相关矩阵；

（4）小波特征：对原始图像的基础上增加了小波滤波，降噪的同时可以提取详细的高维影像组特征。

进一步地，S3中所述筛选得到的7个影像组特征包括：

ball_wavelet.HHL_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis；

ball_wavelet.HHL_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis；

ball_wavelet.LHH_firstorder_Median；

shell_wavelet.LHH_firstorder_Maximum；

shell_wavelet.LHH_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized；

shell_wavelet.LHL_glcm_DifferenceVariance，shell_wavelet.LLH_firstorder_Kurtosis。其中”ball_”代表非融合、横截面积最大、边界清晰的肝转移病灶的影像组学特征，“shell_”代表凡转移病灶周围1cm厚的壳状区域的影像组学特征。

进一步地，S4中所述预测模型是影像组学预测模型。影像组学分数计算公式：107.190+126.263*ball_wavelet.HHL_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis+19.815*ball_wavelet.HHL_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis-339.866*ball_wavelet.LHH_firstorder_Median-152.667*shell_wavelet.LHH_firstorder_Maximum+1.115*shell_wavelet.LHH_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized+13.488*shell_wavelet.LHL_glcm_DifferenceVariance+1.085*wavelet.LLH_firstorder_Kurtosis，将cutoff值设定为50%，即根据上述公式计算得到的分数大于50%预测该名患者在接受4周期治疗后出现疾病进展，反之则预测患者在接受4周期治疗后疾病仍能得到有效控制。

本发明还提供一种存储介质，其上存储有多条指令，其特征在于，所述指令适于由处理器加载并执行，以实现上述所述基于影像组学特征模型的RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移疗效预测方法的步骤。

本发明还提供一种终端，其特征在于，包括：处理器、与处理器通信连接的存储介质，所述存储介质适于存储多条指令；所述处理器适于调用所述存储介质中的指令，以执行实现上述所述基于影像组学特征模型的RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移疗效预测方法的步骤。

本发明还提供一种RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的疗效预测模型，其特征在于，通过上述所述基于影像组学特征模型的RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移疗效预测方法的步骤构建得到。

本发明还提供一种RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的疗效预测装置，其特征在于，包括上述的RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移疗效预测模型。

与现有技术相比本发明的有益效果。

如上所述，本发明基于治疗前的影像组学特征，构建了一种针对RAS、BRAF基因野生型肠癌肝转移患者接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的疗效预测模型，该发明具有以下有益效果。

首先，通过本发明的方法，可以针对RAS、BRAF基因野生型晚期结直肠癌肝转移患者在接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗之前，利用增强CT的影像组学特征，更准确的预测治疗效果，即是否会从该治疗方案中获益，辅助医生对疾病做出更准确的判断以及治疗决策。

其次，目前已知的疗效预测因子大多是通过治疗后或治疗前后的动态变化，并且这些指标往往是通过有创检查而获得的。在本方明中，我们利用的是治疗前的CT图像，并且增强CT是肿瘤患者最常见的的检查之一。本发明方法可以做到经济、无创地预测治疗疗效。

本发明方法作为临床医生的辅助诊疗方法，可以帮助临床医生进行精准个体化治疗决策。

附图说明

图 1. 利用1000次Lasso-Logistic分析，其中7种影像特征及参数的组合重复出现了850次以上，他们分别是（1）参数，（2）wavelet.LHH_firstorder_Maximum

，（3）ball_wavelet.LHH_firstorder_Median，（4）shell_wavelet.LLH_firstorder_Kurtosis，（5）ball_wavelet.HHL_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis，（6）shell_wavelet.LHL_glcm_DifferenceVariance，（7）shell_wavelet.LHH_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized，（8）ball_wavelet.HHL_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis。

图 2. 影像组学模型在训练集（黑色实线）和验证集（灰色虚线）中的ROC曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做详细的说明。以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。在实施例中的操作方法均为本技术领域常规操作方法。

实施例一。

一、研究方法及结果。

1.1 病例收集。

按照国际ISBER标准，回顾性收集于2014年1月至2019年10月接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗的晚期肠癌肝转移患者。纳入标准：（1）有病理学确认的晚期肠癌肝转移患者；（2）年龄18~80岁；（3）ECOG评分0~1分；（4）已完成手术或穿刺活检标本RAS和BRAF基因突变状态的检测，且基因状态均为野生型；（5）确诊后接受晚期一线贝伐珠单抗联合标准化化疗治疗，且已知治疗4周期的疗效评价；（6）可获得晚期一线治疗开始前的肺腹增强CT图像，CT图像层厚≤2 mm；（7）肺腹增强CT检查与获取手术或穿刺活检标本的时间间隔不超过30天（范围4-30天）。

排除标准：（1）并发其他肿瘤的患者；（2）由于患者植入金属或运动等原因造成伪影的CT图像；（3）CT图像中肝转移病灶的边界过于模糊，无法对边缘进行准确勾画。

资料收集：从医院的病案记录中收集患者的姓名、性别、年龄等临床病理信息。根据RECIST标准，记录、整理患者治疗前后的病灶大小，并评估治疗疗效。所有纳入的患者均已签署知情同意书。本研究中涉及的肿瘤患者标本的收集、检测与患者的随访已经得到治疗所在医院医院的伦理委员会的批准。所有纳入的患者均已签署知情同意书。

根据纳入排除标准，最终共纳入42例患者（7例PD患者，35例未PD患者），将所有患者按照7:3的比例随即划分为验证集和训练集。

1.2 CT图像收集。

CT图像收集是影像组学的第一步，首先从CT图像中获取大量的影像图像（DICOM格式），然后对这些图像进行预处理，包括图像重建、降噪、灰阶标准化等，以确保特征数据采集与重建参数的标准化与一致性，包括辐射剂量、扫描方案、重建算法和扫描的层厚。

患者在经初次系统治疗之前已完成肺腹增强CT（CECT）检查。CECT具体采集参数和条件为：根据标准操作步骤，采用GE、Phillips、Siemens和Toshiba等多种64排螺旋CT机，管电压120kVp（范围为100~140kVp），管电流333mA （范围为100~752 mA），CT层厚为2mm，应用标准重建方法；造影剂碘海醇剂量按照1.2–1.5 mL/千克体重计算，静脉输注速度为2.5mL/秒，后续输注20~30mL生理盐水；所有患者在仰卧位并吸气屏气状态下进行CT图像扫描。在大约60-70s处扫描门静脉期（Portal Venous Phase, PVP）图像。在筛选图像的过程中，通过肉眼逐层判断并检查图像质量。最后，应用DICOM cleaner软件对全部CT图像进行脱敏处理，删除患者姓名、性别、年龄、检查日期、住院登记号、CT检查号、医院名称等隐私信息，不同患者以随机数字标记。所有CT图像均以DICOM格式存储。

1.3 CT图像分割。

CT图像分割过程主要利用3D-Slicer软件（www.slicer.org），采用三维半自动分割方法对门静脉期（portal venous phase, PVP）CT图像中的感兴趣区域（Regions ofInterest, ROIs）进行分割。感兴趣区域（ROIs）一般指在图像处理时，从原始CT图像中以方框、圆、椭圆或不规则多边形等方式勾画分割出用于后续分析的区域。在本研究中，我们将感兴趣区域（ROIs）选定为非融合、横截面积最大、边界清晰的肝转移病灶以及周围1cm厚的壳状区域。

首先，将DICOM格式的PVP图像导入3D-Slicer软件，然后使用软组织窗（窗宽：350HU，窗位：40HU）对所选ROIs进行轮廓勾画，使用FAST-MARCHING半自动快速分割算法对每名患者的全部PVP图像进行逐层分割以对ROIs整体进行分析。然后，我们再一次手动地逐层调整并完善勾画区域，沿着病变的可见清晰边界进行勾画，并且擦除邻近的正常组织结构，例如胆管和血管。在此基础上，我们利用hollow模块勾画了肝转移病灶周围1cm厚的壳状区域。最终勾画完成的ROIs分割结果由两名经验丰富的高年资放射线科医生检查并进一步完善修改。最后，将ROIs导出为NRRD和MRML格式进行存储和进一步分析。

1.4 CT图像的影像组特征提取、筛选。

使用Pyradiomics方法提取每名患者的ROIs的影像组学特征。从勾画好的ROIs中提取的影像组学特征可以对肿瘤的强度、形状和纹理等特征进行量化评估。这些影像组学特征可分为三类：1）一阶特征、基于形状的特征和纹理特征。一阶特征描述了体素强度在ROIs中的分布情况；2）基于形状的特征描述了ROIs的立体直观特征，包括二维和三维水平的大小和形状。这些特征与ROIs中的灰度强度分布并不相同；3）基于5种纹理矩阵提取的纹理特征：（1）灰度共生矩阵（Gray Level Co-occurrence Matrix, GLCM），（2）灰度区域大小矩阵（Gray Level Size Zone Matrix, GLSZM），（3）灰度游程长度矩阵（Gray Level RunLength Matrix, GLRLM），（4）邻域灰度差矩阵（Neighbouring Gray Tone DifferenceMatrix, NGTDM）和（5）灰度相关矩阵（Gray Level Dependence Matrix, GLDM）。此外，我们对原始图像的基础上增加了小波滤波，降噪的同时可以提取详细的高维影像组特征。

在对每名患者的ROIs的影像组特征进行提取后，我们对全部影像组特征进行了筛选降维。首先，我们删除了在所有患者中数值相同，无区分度的影像组特征。其次，为了验证影像组特征的鲁棒性和可重复性，我们随机选取了30例ROIs，计算每一个影像组特征的同类相关系数 （intraclass correlation coefficient , ICC）和一致性相关系数（concordance correlation coefficient, CCC）。为计算同类相关系数（ICC），两名影像科医生对同一名患者的ROIs进行半自动逐层勾画（具体方法同前）。除了结直肠癌肝转移的临床诊断之外，这两名影像科医生对患者的治疗疗效并不知情。为计算一致性相关系数（CCC），我们对随机选取的30名患者进行了ROIs勾画分割后，在两周后，由同一名医生再次重复相同的勾画分割步骤。最后，我们将ICC或CCC数值低于0.75的影像组特征排除在后续的分析之外。

1.5 基于影像组特征构建预测模型。

在本研究中，我们基于影像组学特征构建了RAS基因状态预测模型。我们将所有患者按照7:3的比例随机分为训练集和验证集。利用1000次Lasso-Logistic算法分析，其中7种影像组学特征及参数的组合稳定出现了850次以上。筛选得到7个影像组特征，其中3个特征属于肝转移病灶类球状ROI，另外4个特征属于肝转移病灶周围1cm厚的壳状区域，这7个特征分别是：ball_wavelet.HHL_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis，ball_wavelet.HHL_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis，ball_wavelet.LHH_firstorder_Median，shell_wavelet.LHH_firstorder_Maximum，shell_wavelet.LHH_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized，shell_wavelet.LHL_glcm_DifferenceVariance，shell_wavelet.LLH_firstorder_Kurtosis（图1）。

构建的影像组学预测模型计算公式：107.190+126.263*ball_wavelet.HHL_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis+19.815*ball_wavelet.HHL_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis-339.866*ball_wavelet.LHH_firstorder_Median-152.667*shell_wavelet.LHH_firstorder_Maximum+1.115*shell_wavelet.LHH_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized+13.488*shell_wavelet.LHL_glcm_DifferenceVariance+1.085*wavelet.LLH_firstorder_Kurtosis。

将cutoff值设定为50%，即根据上述公式计算得到的分数大于50%预测该名患者在接受4周期治疗后出现疾病进展，反之则预测患者在接受4周期治疗后疾病仍能得到有效控制。

1.6 影像组学疗效预测模型的预测性能比较

受试者工作曲线（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线下面积（AreaUnder the Curve, AUC）用于评估基于影像组学特征构建的模型对RAS、BRAF野生型肠癌肝转移患者接受晚期一线贝伐珠单抗联合化疗治疗疗效的预测能力并确定临界值。基于这7个影像组学特征构建影像组学疗效预测模型。该影像组学模型在训练集中的AUC为0.95，在验证集中的AUC为0.69（图2）。