癫痫和癫痫发作的易发性的评定

摘要

一种适于辅助评定患者中的癫痫和/或癫痫发作的易发性的方法和系统，所述方法和系统接收(202)患者的脑数据，并且从接收的所述患者的脑数据生成(204)网络模型。所述系统进一步在所述网络模型的至少一些节点中生成(206)合成的脑活性数据，并且通过监控在至少一些所述节点中随着时间从未发作状态向发作状态的转变，从所述合成的脑活性数据计算(208)发作频率。所述系统进一步包括配置用于使用所述发作频率计算(210)患者中易发生癫痫和/或癫痫发作的可能性的装置(104，110)，和配置用于对比(212)经计算的所述可能性与易发生癫痫和/或癫痫发作的另一可能性，以评定所述可能性是否已经升高或降低的装置(104，110)。

说明书

技术领域

本发明涉及癫痫和/或癫痫发作的易发性的评定。

背景技术

癫痫是影响英国1.2％人群的最常见的严重神经疾病。人们常常错误地认为 癫痫是容易治疗的。但是，事实上，40％新发作的癫痫在使用抗癫痫药物(AED) 治疗一年之后仍然是不受控制的，并且超过30％的患癫痫的人根本对治疗没有 任何反应，这最终会导致发病并且死亡。癫痫是造成英国每年超过1000例死亡 的直接原因，并且癫痫是男性中的第五位以及女性中的第八位导致可避免的寿 命损失年的最常见原因。它是反复意外进入NHS医院的主要原因，并且估计每 年耗费EU(欧盟)155亿欧元。

目前，对患者癫痫的诊断通常基于临床医生根据患者和目击者对发作的描 述所进行的主观解释，以及根据EEG读数、MRI和CT扫描等中的特征进行的 类似的主观解释。在一些实例中，在长时间记录的同时进行影像和EEG，或使 用激发试验可能能够直接观察到偶然的发作，但是同时进行影像-EEG是昂贵的 且不是广泛可用的，而且偶然记录发作对于大部分患者来说是难以实施的。通 常仅在患者已经遭受至少两次疾病侵袭之后才考虑癫痫作为诊断，并且甚至是 在两次或更多次疾病侵袭之后，该诊断可能仍然是不确定的，这意味着推迟了 抗癫痫药物的开出。存在商业可用的软件包，该软件包分析来自长时间EEG记 录的数据，并且在该数据中检测癫痫样波峰(spike)或发作的存在。这使临床 医生能够审查数据，以鉴定患者经历的任何癫痫事件，该患者可能还没有外部 的身体表现。这种类型的软件通常用于监控之前已经诊断患有癫痫的患者，而 不是用作诊断工具，并且如果这种类型的软件用作诊断工具，则仍然会需要临 床医生对所观察到的事件进行解释。

对抗癫痫药剂的功效的评定基本上是尝试-错误(trial-and-error)的过程， 同时为患者开出认为是对于所诊断出的癫痫综合征来说适当的AED，然后监控 发作的减少或停止。如果发作持续且没有减少，则必须为患者开出第二种AED， 并且重复上述过程。评定该常规方式的治疗意味着在初始诊断之后，患者会继 续发作许多个月。

发作的临床表现需要大规模的脑网络的参与，以产生行为输出和/或允许主 观经验；因为没有行为或主观特征，就没有癫痫。发作从脑网络的正常活动中 迅速出现，并且通常自己结束。发作的开始和消失的时段是比在许多神经元、 轴突、树突或突触中任何可能的变化，以及许多其它神经机制都快多个数量级。 因此，导致发作的神经体系与脑中在发作间歇期行使正常功能时存在的体系相 同。通过研究系统中单独的小规模组成部分的性质，不可能预测复杂网络的动 态行为。这意味着，通过研究例如离子通道、单独的神经元或脑片，不能完全 解释发作在脑的复杂系统中的动态出现。

本发明的实施方式要解决上述问题中的至少一些问题。在每一种情况中， 对于是否即使在第一次疾病侵袭之后也能够诊断癫痫，实施方式都有一定程度 的确定性。实施方式能够充当病情缓解的预后工具，因为通过对患者的脑数据 的分析，能够容易地监控响应于治疗的“发作易发性”得分值的任何改变。实 施方式能够充当在比现行方法快很多的时段内的特定AED功效的预测器，因为 通过对患者的脑数据的分析，能够容易地监控响应于治疗的“发作易发性”得 分值的任何改变。当癫痫变得完全受控时，实施方式还能用于帮助研究在使发 作易发性得分降低中涉及的时段。基于对脑数据的分析结果的计算模型，实施 方式能够给出发作的统计概率。这样能够将诊断和预后技术从主观的临床评估 变为客观的定量计算。一旦已经诊断为普通癫痫，并且已经开始进行药物治疗， 则能够测量所开出的药物对发作易发性的效果，从而给出药物是否有效的指示。 实施方式能够在没有发作出现的时间段中取得常规的脑数据，并且使用该数据 预测发作的可能性。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种适于辅助评定患者中的癫痫和/或癫痫 发作的易发性的系统，所述系统包含或包括：

配置用于接收患者的脑数据的装置；

配置用于从接收的患者的脑数据生成网络模型的装置，其中在所述网络模 型中的节点对应于所述患者的脑数据的脑区域，并且在所述网络模型的节点之 间的连接对应于在所述脑区域之间的测量到的连接；

配置用于在所述网络模型的至少一些节点中，生成合成的脑活性数据的装 置；

配置用于通过监控在至少一些节点中随着时间从未发作状态到发作状态的 转变，从所述合成的脑活性数据计算发作频率的装置；

配置用于使用发作频率计算患者中易发生癫痫和/或癫痫发作的可能性的 装置；以及

配置用于将经计算的可能性与易发生癫痫和/或癫痫发作的另一可能性相 对比，以评定可能性是否已经升高或降低的装置。

合成的脑活性数据可以描述所述节点从间歇状态到猝发状态的转变。网络 模型可以包含具有不规则方向的连接性的分散的成组的节点，其中通过数学等 式描述每一该节点的性质，该数学等式同时允许有正常的静止状态和高振幅的 震荡状态。

患者的脑数据可以包括EEG数据。网络模型的节点可以基于来自不同的记 录电极或脑区域的EEG信号之间的相关性。

患者的脑数据可以包括MRI数据。网络模型的节点可以基于划分患者的脑 数据的灰质区域。网络模型可以基于来自不同脑区域的MRI信号之间的相关 性。能够使用β权重法或者使用非线性相关的测量，从患者数据推断出网络模 型。

可以使用基于人发作数据的特征的动态计算模型，例如现象模拟或生理模 拟脑区域中随着时间从间歇状态向猝发状态的转变的模型，来生成合成的脑活 性数据。可选择地，可以使用例如由马尔科夫过程代表的概率模型，来生成合 成的脑活性数据。

发作频率可以描述在网络模型内的所述节点的转变率，或者合成的脑活性 数据的单位生成时间中所述网络模型的所有所述节点的转变的平均值。可选择 地，发作频率能够基于在合成的脑活性数据的单位生成时间中，对应于模型的 发作状态的动态区域中所花费时间的所有节点的平均值。

进一步的可能性可以对应于历史上计算过的可能性。可以在AED治疗之后 计算与历史上计算过的可能性相比较的可能性。

根据本发明的另一方面，提供了一种包括基本如本文所述的系统的脑数据 记录仪，诸如EEG仪。脑数据记录仪能够获得患者的脑数据。

根据本发明的另一方面，提供了一种辅助评定患者中癫痫易发性的方法， 所述方法包含或包括：

接收患者的脑数据；

从接收的患者的脑数据生成网络模型，其中在所述网络模型中的节点对应 于所述患者的脑数据的脑区域，并且在所述网络模型的节点之间的连接对应于 在所述脑区域之间的测量到的连接；

在所述网络模型的至少一些节点中，生成合成的脑活性数据；

通过监控在至少一些节点中随着时间从未发作状态到发作状态的转变，从 所述合成的脑活性数据计算发作频率；

使用发作频率计算患者中癫痫和/或癫痫发作的易发性的可能性；以及

将经计算的可能性与易发生癫痫和/或癫痫发作的另一可能性相对比，以评 定可能性是否已经升高或降低。

根据本发明的其它方面，提供了计算机程序单元，该计算机程序单元包括： 计算机代码元件，用于使计算机执行基本如本文所述的方法。所述单元包括计 算机程序产品。

在上面已经描述了本发明的同时，本发明还扩展到上面或在下面的说明书 中陈述的特征的任何有创造性的组合。虽然在本文中参考附图详细描述了本发 明的例示性实施方式，当应理解本发明并不限于这些确切的实施方式。同样的， 很多修改和变化对于本领域技术人员来说将是明显的。进一步地，即使具体特 征在其它特征和实施方式中没有提到，也能够预期单独或作为实施方式的一部 分描述的具体特征能够与单独描述的其它特征或其它实施方式的部分相组合。 因此，本发明扩展到没有描述过的这样的特定组合。

附图说明

本发明可以以各种方式实施，现在仅以实例的方式并参考如下附图描述本 发明的实施方式，其中：

图1是实例系统的示意图，以及

图2是例示由系统的计算装置实施的步骤的流程图。

具体实施方式

图1示出了计算装置102，该计算装置102包括处理器104和存储器106。 存储器包括患者的脑数据108和用于处理患者的脑数据的应用程序110。计算 装置进一步包括用于与远程装置交流的界面112。计算装置还能够具有其它不 需要在本文进行详细描述的常规部件，诸如显示器、用户界面等。

在实例系统中，计算装置的界面112与脑数据记录仪114连接，脑数据记 录仪114可以是EEG仪、MEG仪、MRI扫描仪等诸如此类。在该实例中，应 用程序110配置用于(经由任何有线或无线数据传输介质)从脑数据记录仪114 接收数据108，并且按照下面的描述处理数据108。在其它实施方式中，脑数据 108可以被计算装置以另一种方式接收，例如通过交流网络或便携式存储介质 (诸如DVD)的方式接收。应进一步理解的是，在可选择的实施方式中，应用 程序110的至少一些步骤可以在并行的一个或多个远程处理装置上顺序实施。

图2示意性例示了由应用程序110的一个实例实施的步骤。技术人员应理 解能够使用任何适当的编程语言和/或数据结构来编码这些步骤。还应理解，在 可选择的实施方式中，可以省略一些步骤和/或对一些步骤进行重新排序，和/ 或可以实施额外的步骤。

在步骤202时，应用程序110从上述来源接收患者的脑数据。在步骤204 时，应用程序基于患者的脑数据生成网络模型。优选地，使用在Benjamin O, Fitzgerald THB,Ashwin P等人,A phenomenological model of seizure initiation  suggests network structure may explain seizure frequency in idiopathic generalised  epilepsy.J Math Neurosci 2012,Vol.2,No.1,pp.1–41中描述的β权重法(其内 容以此方式并入本文中)，或者可选地使用另一非线性相关的测量，从患者的数 据推断出该模型的结构。但是，如在源脑数据中记录的，该模型一般包括成组 的节点，该成组的节点对应于患者的脑数据的脑区域，并且在网络数据结构的 节点之间的连接对应于脑区域之间的连接。在EEG数据的情况中，例如脑区域 将对应于脑中接近EEG仪的电极的区域。

在步骤206时，应用程序110基于网络模型的至少一些节点来生成合成的 脑活性数据。如在上述文献中所描述的，这可以是基于人发作数据的特征的动 态计算模型，例如是现象模拟或生理模拟脑区域中随着时间从间歇状态向猝发 状态的转变的模型。在可选择的实施方式中，能够使用例如由马尔科夫过程代 表的概率模型，来生成合成的脑活性数据。

在步骤208时，应用程序110通过监控至少一些节点随着时间从未发作状 态向发作状态的转变，由合成的脑活性数据的生成，来计算发作频率。此外， 可以使用如在上面引用的文献中所描述的那些技术来实施该步骤。可选择地， 可以使用基于所选网络模型的逃逸时间的分析技术。从实践角度来看，可以将 由网络模型支持的发作率(seizure rate)描述为网络模型内特定节点的转变率， 网络模型的所有节点的转变的平均值，或者单位刺激时间中在对应于模型发作 状态的动态区域中花费的时间中的所有节点的平均值(例如计算在时间序列中 观察到的转变总数，并且将该转变总数除以脑活性刺激的持续时间)。

在步骤210时，应用程序110使用在步骤208中计算的发作频率，以使用 已知的统计学技术计算患者易发生癫痫/癫痫发作的可能性。

在步骤212时，应用程序110将在步骤210中计算出的可能性和另一数值 进行对比，该另一数值代表易发生癫痫/癫痫发作的可能性，例如对从同一患者 中获得的在先数据实施上述过程计算得到的可能性数值。然后，在稍后的时间 点，例如在AED治疗时期之后，实施/重复该步骤，以评定AED治疗的功效， 例如给出指示：与初始的基线测量相比，患者(或一组患者)的癫痫/发作的易 发性是否已经升高或降低。

现在，将给出与上面所概括的方法相关的实验和技术的详细实例。第一实 验涉及特发全身性癫痫(IGE)，特发全身性癫痫(IGE)包括一组占所有癫痫 的15-20％的临床症状。用EEG看到的全身性棘波(GSW)是IGE的标志，并 且反映脑网络内异常的超同步电活动。目前，对其中呈现发作的脑网络的结构 和功能性质，以及这些因素如何引起特定的发作类型或癫痫综合征很感兴趣。 该实验的目的是使用应用于EEG的图论，以探究如下的可能性：脑网络的异常 特性是IGE中的遗传表型的组成。

实验包含使用EEG对患IGE的35位患者、42位不受影响的第一级的亲属 和40位正常对照进行的研究。在一个实验中，使用在Kalitzin SN,Velis DN,da  Silva FH.Stimulation-based anticipation and control of state transitions in the  epileptic brain.Epilepsy Behav.2010；17:310-323中描述的计算模型，以现象模拟 在单个局部的脑区域中从间歇状态到猝发状态的转变。该模型的延伸允许网络 结构在待探究的发作生成中起作用。在先的这种研究示出，与其中从健康受试 者的EEG计算出网络的模型相比，显著较高频率的事件出现在从患IGE的患 者的EEG推断出网络的模型中。本发明人假设基于从未受影响的亲属推断出的 网络的模型也会具有显现出发作的异常趋势，并且因此遗传的网络内表型是 IGE中发作的因果机制的一部分。

对于MRI数据，发明人采用在划分灰质区域的基础上限定节点的方法(例 如，参见van Wijk BC,Stam CJ,Daffertshofer A.Comparing brain networks of  different size and connectivity density using graph theory.PLoS One. 2010；5(10):e1370)。相同的划分方案应用于结构T1-加权数据、DTI和fMRI。 根据MRI模式限定边界：在T1-加权的结构MRI数据中，对所有受试者组估计 不同脑区域中皮层厚度之间的两两相关性(pairwise correlation)，并且使用在所 有可用的成对的区域之间的这些两两相关性来创建图表(参见He Y,Chen ZJ, Evans AC.Small-world anatomical networks in the human brain revealed by cortical  thickness from MRI.Cereb Cortex.2007年10月；17(10):2407-19)。在fMRI数据 中，计算每一结构区域中多个时间序列之间的两两相互依赖性(参见Honey CJ, Sporns O,Cammoun L,等人Predicting human resting-state functional connectivity  from structural connectivity.Proc Natl Acad Sci U S A.2009年2月 10；106(6):2035-40)；与EEG一样，发明人检验了一系列的相关性的测量。对 于DTI，发明人使用了全脑追踪成像和各区域之间的纤维连接密度(fibre  connection density)的测量(参见Zhang Z,Liao W,Chen H,等人Altered  functional-structural coupling of large-scale brain networks in idiopathic  generalized epilepsy.Brain.2011年10月；134(Pt 10):2912-28)。对于每一种图表 类型，发明人对比了受试者之间的局部节点性质(例如中心特征的测量)和受 试者之间的整体网络参数(例如聚类、路径长度、小世界指数(small world  index)、模块性(modularity))。采取适当的步骤，以使对具有适当类似特征的 空网络的网络测量标准化。此外，对于需要阈值边界的方法，发明人进行了 Zalesky A,Fornito A,Bullmore ET.(Network-based statistic:identifying differences  in brain networks.Neuroimage.2010年12月；53(4):1197-207)的基于网络的统计 学(NBS)方法。该方法对比了所有受试者的每一成对的连接，鉴定出单变量 意义上的所有差异。NBS使用与SPM中的聚类水平统计学类似的途径，来鉴 定出在受试者之间不同的连接的子网络。

本发明人发现在他们的现象模型中，基于正常受试者的EEG的脑网络最不 可能生成发作，但是基于患者或亲属的EEG的网络显著更可能生成发作。发明 人总结出，在IGE中，遗传的脑网络内表型使受试者机制地易于出现发作发动。

在实验中，从伦敦和偏远地区的五家医院中鉴定出患IGE的患者，并且这 些患IGE的患者是满足纳入和排除标准的连续的系列并且能够参与。患者的纳 入标准是年龄>18岁，诊断有IGE，并且根据自述有≥2位家庭成员患有癫痫(在 16/28个家庭中经调查得到了证实)。经由患IGE的受试者，征集了临床不受影 响的第一级亲属。经由当地研究参与者数据库(local research participant  database)征集了没有患神经疾病或精神性疾病的个人或家族史的健康参与者。 如果参与者具有任何其它神经精神性病症或全量表IQ(FSIQ)<70，则排除该 参与者。

在单一的中心收集所有的EEG数据。使用NicoletOne记录系统(Viasys  Healthcare(医保基团),San Diego(圣地亚哥),California(加利福尼亚),USA (美国))，以修改的莫兹利配置(Maudsley configuration)收集常规的10～20 个头皮EEG，采样率为256Hz，带通滤波0.3～70Hz。在所有参与者中获得10 分钟的清醒EEG，并且可能的话获得40分钟睡眠EEG。当获得特定准许时， 进行换气过度和光刺激。两位审核人独立地检查EEG，并且注意到以下特征： 存在GSW；包括波峰、尖波和慢波的病灶异常；对光刺激的响应；以及正常的 变体。

对于定量的EEG分析，选择单一的20s时期，该单一的20s时期包括连续 的占优势的背景节律，同时闭着眼睛，且没有任何人为现象、癫痫样异常或指 示睡意或唤醒的图形。通过对受试者组没有任何信息的一位研究人员进行分析 的时期选择。这些EEG时期用于下面描述的所有的后续分析方法。这些分析使 用5个常规的宽频带：δ(1～3Hz)，θ(4～8Hz)、α(9～14Hz)、β(15～30Hz) 和γ(31～70Hz)。虽然分析集中于网络测量，但是也分析EEG的功率谱。如在 Matlab函数pwelch中运行的，使用已知的韦尔奇法(Welch’s method)。波谱具 有0.5Hz的频率分辨率。计算每一通道和每一频带的峰值频率和功率，并且对 所有电极取平均值。

为了从网络结构开发发作出现的现象模型，使用从这些受试者的EEG获得 的网络进行模拟，以确定使用模型表现出的网络是否易于出现发作起始。为了 进行这些模拟，以不同于上述矩阵的方式从PLF矩阵获得网络。以与从皮尔逊 相关矩阵获得β权重矩阵类似的方式，从相反的PLF矩阵获得有向图。也就是 说，如果R＝PLF^_1，则限定矩阵，A，其中发明人把矩阵A当做加 权有向图的邻接矩阵，并且以与上面相同的方式获得未加权的有向图。他们使 用11、12、13和14的K值。未加权的有向图用于模型的网络模拟中，具有持 续20分钟的模拟。对在每一模拟过程中出现的发作次数进行计数，从而能够估 计每一网络的发作率。这些比率取4个K值的平均值，以获得具体受试者和频 带的比率。

在Windows^TM的SPSS 15.0中进行各组之间的统计学对比。使用卡方检验， 研究示出定性EEG异常的每一组各部分中的差异，对于该卡方检验，对三次组 间对比采用经双尾检验及邦费罗尼校正(Bonferroni-correct)后p＝0.05的显著 性阈值。在检验之前，首先检验所有定量测量的正态性。因为这些测量不是正 态分布的，因此使用非参数的Kruskal-Wallis检验来检验三组和五个频带上的每 一测量中的效果。当对五个频带进行双尾检验及邦费罗尼校正后p<0.05时，则 宣布结果是显著的。当Kruskall-Wallis检验是显著的时，发明人使用曼-惠特尼 (Mann-Whitney)检验作进一步研究，以在每一频带的成对的组之间进行对比。 当对三次组间对比进行邦费罗尼校正之后p<0.05时，则宣布结果是显著的。当 他们观察到经邦费罗尼校正之后的Kruskall-Wallis检验中的显著性效果，但曼- 惠特尼成对检验是不显著的时，他们将其中在没有邦费罗尼校正的情况下 p<0.05时的任何发现都报道为趋势。发明人检验了如下假设：在网络模型中， 发作率将在各组之间存在差异。

在检验了该先验假设之后，发明人还将患者组分成两组，对比了无发作的 患者和持续发作的患者。

实验涉及对117位参与者的研究：40位正常对照(20位女性，平均年龄为 30.7岁)，35位患IGE的患者(21位女性，平均年龄为34.4岁)，以及患IGE 的患者的42位第一级亲属(19位女性，平均年龄为36.0岁)。这些患者中的 19位已经有1年或更长的时间没有发作过。各组的年龄和性别分布没有显著差 异(未校正的，均为p>0.05)。在117位受试者中仅有两位在记录过程中没有实 现睡眠；因为有导致发作的风险，13位患者和8位亲属拒绝进行光刺激。

与正常受试者相比，在基于γ带的模型网络中的发作率在患者和亲属中示 出较高的发作率。与正常受试者相比，发作率在持续发作的患者中较高。

就发作起始的网络模型而言，在γ带中，患者和亲属中的发作率高于正常 对照(Kruskall Wllis p＝0.027校正的)。检验各组之间的成对对比，亲属中的发 作率高于对照(p＝0.0031校正的)。与对照相比，在患者中存在朝向较高发作率 的趋势(p＝0.047未校正的)。在任何频带中，患者和亲属之间都不存在显著性 差异。在γ带中，与对照相比，持续发作的患者组中存在朝向较高发作率的趋 势(p＝0.018未校正的)。在没有发作的患者和对照组之间不存在差异。

发明人的网络模型揭示了，在β带中，正常受试者的特定网络结构最不倾 向于允许向全身性发作样活性的突然转变；但是患者和亲属的网络结构显著更 倾向于生成发作样活性。

设置网络模型的参数，以允许在刺激期间内生成发作活性。因此，这些参 数导致在异常网络中的高比率的发作出现，并且导致在正常网络中的非零的发 作出现率。应意识到，能够改变参数范围，以在正常受试者中产生更现实的发 作出现率，但是这样仍然会是非零的。还注意到，在没有患癫痫的受试者中的 发作出现实际上是非零的，并且可以通过一系列因素导致这样的发作。在本文 中使用的发作率测量可以被最有利地构想为对给定网络的发作开始的风险测 量。很可能的是，必然存在引起发作风险并且防止发作的多个机制，事实上这 在数据中是明显的，因为亲属具有高发作风险，但是在研究的时候还没有发作。

以“传感器空间(sensor space)”的方式进行发明人的网络分析，也就是说， 构建网络，该网络描述在EEG电极上的活性之间的相互作用，而不是生成这些 活性的脑源之间的相互作用。EEG的有限的空间取样不会轻易容许来源的重建， 但是其它实施方式可以尝试鉴定脑中这些网络性质的起源。

发明人使用实验，示出了在亲属和患者中显示出的IGE的脑网络内表型的 存在。进一步地，他们发现脑网络的一些特征在持续发作的患者和没有发作的 患者之间存在显著差异。他们还在计算模型中证实，该特定的网络内表型与正 常的脑网络相比倾向于生成发作。因此，他们将脑网络内表型的鉴定，与机制 解释为什么这些异常网络允许发作出现联系在一起。他们的发现对于目前IGE 的机制理解和对于未来的现象和遗传学研究具有重大意义。

因此，发明人已经研究了普通癫痫的脑网络基础，将来自连接组学 (connectomics)和数学理论的方法和动态系统的计算方法结合在一起。他们从 复杂的非线性系统模化的角度研究了脑网络的动态学，并且将这些发现与对从 特定脑系统的异常动态学中显现出某些癫痫的最新提议相关联。