社会恐惧症的急性治疗

摘要

本发明提供了治疗社会恐惧症的方法和组合物，所述方法包括给予需要治疗的个体治疗有效量的雄甾－4，16－二烯－3－醇类固醇，以及提供了用于治疗社会恐惧症的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的雄甾－4，16－二烯－3－醇类固醇。治疗有效量可以是，例如，约100皮克－约100毫克，或者约1纳克－约10毫克，或约10纳克－约1毫克的雄甾－4，16－二烯－3－醇类固醇。给予雄甾－4，16－二烯－3－醇化合物优选鼻内给药至个体的鼻通道和犁鼻骨器官。优选的雄甾－4，16－二烯－3－醇类固醇为[3β]－雄甾－4，16－二烯－3－醇。在所述方法的一些实施方案中，[3β]－雄甾－4，16－二烯－3－醇和[3α]－雄甾－4，16－二烯－3－醇都给予给病人，且都包括在治疗社会恐惧症的药物组合物中。

说明书

发明领域

本发明是关于治疗社会恐惧症(social phobia)的方法和组合物。

发明背景

美国专利5,883,087，“Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods.”，公开了许多作为犁鼻素(vomeropherins)的雄甾烷药物，即作 用于人犁鼻骨器官(vomeronasal organ)以改变下丘脑功能的化合物，并要求了 通过给予个体犁鼻骨器官单位剂量高达约100μg的雄甾-4，16-二烯-3β-醇， 改变个体下丘脑功能的方法，例如给予女性以导致经前期紧张的减少。美 国专利5,965,552，为美国专利5,883,087的继续申请专利，要求了雄甾-4，16- 二烯-3β-醇的犁鼻骨给药，减少焦虑的方法。然而，这些专利都没有详细识 别“焦虑”也没有公开任何数据表明所声称的作用。

The Diagnostic and Satistical Manual of Mental Disorders-第四版， DSM-IV-TR(分本修订)，Washington DC，美国，2000，为精神疾病的标准诊 断手册。手册将焦虑症划分为几类和几个亚型：急性应激障碍、广场恐怖症、 一般焦虑症、强迫症、惊恐障碍(伴随或不伴随广场恐怖症)、创伤后应激障 碍，和恐怖症(包括特殊恐怖症和社会恐怖症)。

社会恐怖症，也称为社会焦虑症，DSM编码为300.23，并且其特征在 于：

(a)当与不熟悉的人接触或可能被其他人细察时，表现出对一种或多种 社会或行为情境的显著和持续的恐惧。个体害怕他或她的行为方式(或表现 出的焦虑症状)将令人耻辱或尴尬；

(b)暴露于所害怕的社会情境几乎不变地引起焦虑，焦虑可能以情境界 定的或情境易感的惊恐发作形式出现；

(c)此人意识到害怕是过度或不合理的；

(d)避免所害怕的社会情境或行为情境，否则忍受强烈焦虑或痛苦；和

(e)所害怕的社会或行为情境的避免、焦虑预期或痛苦显著干扰人正常 的正常生活、职业(学术)功能，或社会活动或关系，或者对于患有恐惧症有 显著痛苦；和

(g)害怕和避免不是由物质诱导的或由于一般医学情况或其他精神疾 病所导致的。

社会恐惧症的发作经常出现在生命早期，尽管在许多案例中个体从 青春期或成年开始患有社会恐惧症。据报道，社会恐惧症是最常见的焦 虑症，1年患病率为7％至8％，终生患病率13％至14％。在女性中诊断 出社会恐惧症稍多于男性。社会恐惧症为一种慢性疾病，有发作期，据 报道平均疾病时期约20年。由于社会恐惧症近亲患者患病风险较一般人 群更高，认为可能存在社会恐惧症的遗传成分。由于社会恐惧症疾病的 高度负担，所以治疗社会恐惧症变得十分重要。

社会恐惧症的当前治疗包括社会心理和药理学方法。两种重要的社会心 理治疗为暴露治疗和认知行为治疗，而药理学方法变化广泛，并分为两种类 型：慢性治疗和急性治疗。

社会恐惧症的慢性治疗为长期给药治疗，无论是否社会恐惧症的患者将 要经历或正在经历社会或行为情境。

这种治疗通常包括给予常用的用于治疗一般焦虑症或恐惧症的药物，例 如单胺氧化酶抑制剂(MAOIs，例如苯乙肼、反苯环丙胺、seligiline和培高 利特)和三环类抗抑郁药(例如去甲替林和阿米替林)，以及近年来的选择性5- 羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs，例如氟西汀和帕罗西汀)和5-羟色胺-去甲肾上 腺素重摄取抑制剂(SNRIs，例如文拉法辛和奈法唑酮)。

当患者经历社会和行为情境时，这些治疗在阻止社会恐惧症的焦虑/恐 惧中是相对有效的，但它们存在至少三个显著的缺点。

首先，这些治疗的起效非常缓慢。尽管一旦经过了起始时期，长期给予 这些药物都保持有效，但是每种这些药物在起效前需要几周的时期。因此， 当社会恐惧症的患者遇到社会和行为情境时，这些药物不能用于提供疾病的 快速缓解。

第二，这些治疗的使用经常伴随显著的、不理想的副作用。例如，MAOIs 伴随体位性低血压、舒张压的持续性轻度升高、对特定食物的反应(例如奶 酪和红酒)；三环类药伴随心脏毒性、直立性低血压、头晕、心动过速、心 悸、视力模糊、口干、尿潴留和前列腺增生；并且SSRIs和SNRIs常伴随性 功能障碍、头痛和恶心。因此，必须仔细衡量这些药物的治疗有效性与药物 的潜在不良反应。

第三，没有对照性的临床研究表明上述提及的药理学治疗的持续性药物 治疗和维持性药物治疗可有效地阻止复发和再发。

并且，这些慢性治疗对于非重度的社会恐惧症患者也是十分不理想的， 因为他们对于社会和行为情境反应出现社会恐惧症焦虑/恐惧发作的阈值更 高，或者因为当经历社会和行为情境时他们的焦虑/恐惧水平较低。

社会恐惧症的急性治疗为当患者将经历和已经正在经历社会和行为情 境时给予的治疗。

β阻断剂例如seligiline和培高利特作为社会恐惧症的急性治疗使用， 但只有当在引发的事件发生之前，给予足够的剂量时才有效，药物(口服给 药)从胃肠道吸收进入循环系统，跨过血脑屏障，并与脑内受体结合。因此， 这些药物必须在患者经历引发的时间前至少30至60分钟给药。因此，由于 社会恐惧症的患者不能预计引发事件的发生并为此服用β阻断剂，所以这些 药物的价值是有限的；并且它们的使用经常伴随不理想的副作用例如体位性 低血亚、舒张压的持续性轻度升高和对特定食物的反应。

目前没有当患者已经正在经历社会和行为情境时，就可有效缓解社会恐 惧焦虑的急性治疗方法。

因此，需要有效治疗社会恐惧症的方法，包括当社会恐惧症患者将要经 历，或者甚至已经正在经历社会和行为情境时，能够有效给予的急性治疗， 特别是当患者已经正在经历社会和行为情境时能够有效给予的治疗；并且特 别需要不伴随当前治疗出现的不理想的副作用的治疗。

发明简述

治疗个体社会恐惧症的方法包括给予个体治疗有效量的雄甾-4，16-二 烯-3-醇类固醇(steroid)。在一些方法实施方案中，给予患者治疗有效量的 雄甾-4，16-二烯-3-醇类固醇，并且在组合物的一些实施方案中，治疗有效 量的雄甾-4，16-二烯-3-醇被包含在治疗社会恐惧症的药物组合物中。治疗 有效量可以是，例如约100皮克(pictogram)至约100微克，和约1纳克至 约10微克，或约10纳克至约1微克的雄甾-4，16-二烯-3-醇。雄甾-4，16- 二烯-3-醇化合物优选经个体的鼻道和犁鼻骨器官给药。所述个体优选为 人受试者。在一些实施方案中，所述雄甾-4，16-二烯-3-醇类固醇为[3β]-雄 甾-4，16-二烯-3-醇。在所述方法实施方案中，所述个体是女性。在另一些 实施方案中，所述雄甾-4，16-二烯-3-醇类固醇为[3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇。 在一些方法实施方案中，将[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇和[3α]-雄甾-4，16-二 烯-3-醇二者都给药患者，并且在一些组合物实施方案中，用于治疗社会 恐惧症的药物组合物既包含[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇也包含[3α]-雄甾 -4，16-二烯-3-醇。

一方面，本发明提供了治疗社会恐惧症的方法，包括向需要这种治疗 的人的犁鼻骨器官给予有效量的雄甾-4，16-二烯-3-醇，例如雄甾-4，16-二烯 -3β-醇。在所述方法实施方案中，化合物优选为[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇。 在另一些实施方案中，所述方法可包括向个体鼻道和犁鼻骨器官给药 [3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇和[3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇二者的步骤。在实施 方案中，给药步骤可包括对个体鼻道和犁鼻骨器官给予单位剂量的雄甾 -4，16-二烯-3-醇。单位剂量的雄甾-4，16-二烯-3-醇，例如单位剂量的[3β]- 雄甾-4，16-二烯-3-醇，可以是一种或多种高达约100微克化合物。在本发 明的实施方案中，给予患者的雄甾-4，16-二烯-3-醇的量，例如[3β]-雄甾 -4，16-二烯-3-醇的量，为约100皮克至约100微克。在其他实施方案中， 给予化合物雄甾-4，16-二烯-3-醇的量，例如[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇的量， 为约1纳克至约10微克，或在约10纳克至约1微克。

其他方面包括雄甾-4，16-二烯-3-醇，例如雄甾-4，16-二烯-3β-醇，在制 备用于治疗社会恐惧症的药物中的用途；治疗社会恐惧症的组合物，包 括雄甾-4，16-二烯-3-醇，例如雄甾-4，16-二烯-3β-醇，和鼻可接受的赋形剂； 和治疗社会恐惧症的装置，该装置包含雄甾-4，16-二烯-3-醇，例如雄甾 -4，16-二烯-3β-醇，并且适于鼻内递送有效剂量的雄甾-4，16-二烯-3-醇，并 递送至犁鼻骨器官。在实施方案中，治疗社会恐惧症的装置包含雄甾-4，16- 二烯-3β-醇，并且适于鼻内递送有效剂量的雄甾-4，16-二烯-3β-醇，并递送 至犁鼻骨器官。

所述方法还包括制备溶解在药学可接受的载体中的雄甾-4，16-二烯 -3-醇，例如[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇的药物组合物。药物组合物可以为 软膏、粉末(powder)、液体(liquid)或气溶胶。所述方法还包括制备包含[3α]- 雄甾-4，16-二烯-3-醇的药物组合物，或者可包括制备包含[3β]-雄甾-4，16-二烯 -3-醇和[3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇的药物组合物，其中所述一种或多种雄甾 -4，16-二烯-3-醇化合物可溶于药学可接受的载体，软膏、粉末、液体或气 溶胶中。

本文公开的新方法和组合物还包括适于鼻给药的药物组合物，用于减轻 人受试者社会恐惧症状。这种药物组合物包括治疗有效量的雄甾-4，16-二烯 -3-醇和药学可接受载体。雄甾-4，16-二烯-3-醇载体化合物可以为[3β]-雄甾 -4，16-二烯-3-醇、[3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇，或两者都有。这些物质属于称为 “犁鼻素”的类固醇家族，犁鼻素可通过对鼻化学感受受体的刺激而调节大 脑功能。这种药物组合物在药学可接受载体中可含有约100微克的雄甾-4，16- 二烯-3-醇，或可含有约100皮克至约100微克的雄甾-4，16-二烯-3-醇。在实 施方案中，药物组合物包括约1纳克至约10微克的雄甾-4，16-二烯-3-醇，或 约10纳克至约1微克的雄甾-4，16-二烯-3-醇。药学可接受载体可与雄甾-4，16- 二烯-3-醇混合，以软膏、粉末、液体或气溶胶形式提供。因此，药物组合物 可包含[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇、[3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇，或两者都有。

本发明优选的实施方案包括下列的一个或多个：

(a)雄甾-4，16-二烯-3β-醇是给药的唯一的活性成分；

(b)给予雄甾-4，16-二烯-3β-醇用于社会恐惧症的急性治疗，或(b1)给予 雄甾-4，16-二烯-3β-醇用于社会恐惧症的慢性治疗，

(c)雄甾-4，16-二烯-3β-醇以药物组合物的形式和/或通过递送装置给药；

(d)组合物包括雄甾-4，16-二烯-3α-醇和赋形剂。由于雄甾-4，16-二烯-3α- 醇是无味的，所以组合物包括芳香剂作为赋形剂，以确保给予患者的药物到 达鼻道，这样还有利于增强雄甾-4，16-二烯-3α-醇的作用。

(e)给予犁鼻骨器官的雄甾-4，16-二烯-3β-醇的有效量可在约100pg至约 100μg，尤其在约1ng至约10μg，尤其在约10ng至约1μg。犁鼻骨器官受体 面积与递送装置气流柱覆盖面积的比例一般为约100∶1。因此，鼻内给予的 雄甾-4，16-二烯-3α-醇的有效量在约10μg至约10mg，尤其在约1μg至约1mg， 尤其在约1μg至约100μg。对于雄甾-4，16-二烯-3α-醇的鼻孔给药，配制为软 膏形式，雄甾-4，16-二烯-3α-醇的有效量在约100μg至约100mg，尤其在约 100μg至约100mg，尤其在约10μg至约1mg。

发明详述

当经鼻对人受试者给药时，雄甾-4，16-二烯-3-醇，且尤其是[3β]-雄甾 -4，16-二烯-3-醇有效治疗人个体，特别是女性的社会焦虑症。认为这些化合 物与特定鼻神经上皮细胞的化学感受受体特异性结合，并且认为这种结合产 生一系列的神经生理反应，这些反应有助于症状的减轻和人类的社会焦虑症 的治疗。可给予人受试者雄甾-4，16-二烯-3-醇的一个或两个对映异构体，以 治疗社会焦虑症。β对映异构体，[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇(也称为雄甾-4，16- 二烯-3β-醇)表现出更强的作用并且无味。α对映异构体([3α]-雄甾-4，16-二烯 -3-醇(也称为雄甾-4，16-二烯-3α-醇))有令人愉快的气味，并可将其给药至患 者，并且可与β对映异构体一起被包含在组合物中，使组合物具有令人愉快 的气味并发挥其药理作用。

如下表明雄甾-4，16-二烯-3-醇的两种对映异构体的化学结构，[3β]-雄甾 -4，16-二烯-3-醇表示为式I：

式I  [3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇

和[3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇表示为式II：

式II  [3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇

定义

“社会恐惧症”(也称为“社会焦虑症”)是具有上述诊断特征的精神疾 病，并如发明背景中所讨论的DSM编码300.23定义。

社会恐惧症的“社会或行为情境”包括下述情境，在所述情境中人不能 立即从该地点或情境中逃出；对一种或多种情境的持续性害怕，所述情境可 使人暴露于异常的或不可接受的他人的细察而导致人行为的不合理；和对限 定的物体或情境的持续性的害怕。通常，暴露于这些刺激将立即导致焦虑症 的症状。因此，实例包括被告知的紧急发生的社会情境，在此情境中患者害 怕尴尬(例如被告知必须做演讲)，和确实发生的社会情境，在此情境中患者 害怕尴尬(例如被介绍给一群陌生人)。预期的焦虑是常见的，并且社会恐惧 症的患者通常试图避免这些可干扰日常生活的刺激。

“反应(response)”指患者在危机情境(例如焦虑症的症状包括惊恐发作、 心动过速、出汗和呼吸困难)期间经历的反应。

社会恐惧症的“急性治疗”包括降低正经历引发事件的患有社会恐惧症 的人的反应水平，和降低或阻止将要经历社会或行为情境的患有社会恐惧症 的人的社会恐惧症反应(包括，在两种情况下，既升高了反应发作的阈值并 降低了反应强度)。急性治疗指具有相对短期的例如少于约1小时或约5小 时的时期内的相对暂时的作用。

社会恐惧症的“慢性治疗”包括降低相对长期、或持续的患有社会恐惧 症的人的反应水平。这种治疗具有的作用包括，例如既升高反应发作的阈值 又都降低了反应强度。慢性治疗指具有相对长期的例如多于约5小时，或多 于约1天，或多于约2天的时期内的相对广泛的作用。

社会恐惧症的“连续治疗”包括每日给予雄甾-4，16-二烯-3β-醇，既包括 作用相对短时期的治疗(例如几小时)，也包括相对长时期的治疗(例如几天的 时期，并包括1、2或多天重复给药)。短期治疗特别适用于，例如商务日 (bussiness day)或晚间社会事件时的治疗。相对长期的治疗特别适用于预期持 续较长时间的情境的治疗。在两种情况下，这些治疗用于降低正在经历社会 或行为情境的社会恐惧症患者的反应水平，和降低或阻止将要经历社会或行 为情境的患有社会恐惧症的人的社会恐惧症反应(包括，在两种情况下，既 升高了反应发作的阈值又都降低了反应强度)。

“有效量”的雄甾-4，16-二烯-3β-醇指当向患有社会恐惧症的人的犁鼻骨 器官给药时，足够实现治疗社会恐惧症的药量。有效量指如果全身给药不能 有效实现社会恐惧症的治疗，但是当向VNO给药时有效。

术语“包括”表示包含，而不是限制，并且要求具有所提及的元素，而 不排除其他元素。因此，例如，包括雄甾-4，16-二烯-3β-醇的组合物，指包含 雄甾-4，16-二烯-3β-醇和任选地包含其他活性成分和/或赋形剂的组合物。

除非另有要求，否则单数包括复数。因此，例如，“赋形剂”可包括一 种或多种赋形剂。

“慢性”治疗指具有相对长时期治疗效果的治疗。例如，慢性治疗可指 有大于约5小时；或长于1天；或长于2天；或更长时间的治疗效果的治疗。

“急性”治疗指具有相对短期治疗效果的治疗。例如，急性治疗可指有 少于约5小时；或小于3小时；或小于1小时或更短时间的治疗效果的治疗。

犁鼻骨器官和犁鼻素

犁鼻骨器官(“VNO”；也称“Jacobson氏器官”)是最常见于脊椎动物 包括人类的双侧化学感受器。在哺乳动物中，通过该器官分布在鼻孔内，并 在大多数物种中与信息素接受(pheromone reception)相关(大致见于 Muller-Schwarze and Silverstein，Chemical Singnals，Plenum Press，New York(1980)；Monti-Bloch，L.，等人.Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(1991)，Vol.39(4)：573-582；Monti-Bloch，L.，等人.，Annals of the New York Academy of Sciences(1998).Vol.855：373-389)。

犁鼻骨器官神经上皮的轴突(位于上腭)，形成犁鼻神经，并直接投射到 下丘脑和大脑边缘杏仁核。末端神经的神经元的远端轴突也是VNO中的化 学感受受体(Stensaas，L.J.等人.，Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(1991).Vol.39(4)：553-560)。这种神经指导与下丘脑的突触 连接。

人信息素运送到犁鼻骨器官区，与犁鼻骨器官区的受体结合，并引发到 达大脑的诱导生理和行为变化的神经信号(Grosser，B.I.等人.， Psychoneuroendocrinology(2000)Vol.25：289-299)。人信息素合成类似物的新 家族，称为犁鼻素(定义为与VNO中的受体结合的物质)，当经空气运送到 VNO时，能够诱导强烈的生理、药理和行为变化。使用功能性核磁共振成 像技术(fMRI)和正电子成象术(P.E.T.)对人志愿者的几项研究支持上述信息， 研究表明犁鼻素选择性的激活脑区(下丘脑、边缘系统、扣带回、前丘脑、 额前皮层)，在这些区域犁鼻素的生理、药理和行为作用是整体的。

雄甾-4，16-二烯-3β-醇

雄甾-4，16-二烯-3β-醇是市售的犁鼻素，供应商例如Steraloids，Inc.， Newport，Rhode Island，美国。它可由广泛市售的睾酮(17β-羟基雄甾-4-烯-3- 酮)，转化为雄甾-4，16-二烯-3-酮(也有售)，随后还原获得雄甾-4，16-二烯-3β- 醇和3α-差向异构体，雄甾-4，16-二烯-3α-醇的混合物，并通过色谱法分离差 向异构体而合成。合成方法在美国专利5,883,087中公开，并且总结如下。

睾酮用氯甲酸甲酯的吡啶溶液处理，甲醇重结晶之后获得17β-甲氧羰基 氧基雄甾-4-烯-3-酮，产率76％。在460℃热解17β-甲氧羰基氧基雄甾-4-烯 -3-酮的甲苯溶液，在室温从丙酮重结晶粗产物，获得雄甾-4，16-二烯-3酮， 产率90％。雄甾-4，16-二烯-3-酮在-55℃用三(1，2-二甲基丙基)硼氢化锂的四 氢呋喃溶液还原，获得雄甾-4，16-二烯-3β-醇和雄甾-4，16-二烯-3α-醇的混合 物；并使用二氯甲烷/乙酸乙酯通过硅胶色谱，获得纯的雄甾-4，16-二烯-3β- 醇和纯的雄甾-4，16-二烯-3α-醇，产率各为48％。可重结晶(雄甾-4，16-二烯-3β- 醇在室温从环己烷重结晶，雄甾-4，16-二烯-3α-醇在-30℃从石油醚重结晶)。

社会恐惧症

社会恐惧症的本质特征(诊断标准)在DSM-IV-TR，300.23部分中进行了 定义。社会恐惧症是第三常见的精神疾病，仅在抑郁和酒精依赖之后。诊断 社会恐惧症的本质标准是对大多数(通常几种并且通常接受的是4种或4种 以上)社会或行为情境的显著的并且持续的害怕，在这些情境中个体相信与 不熟悉的人接触和/或可能被他人细察将导致尴尬的发生。

如上述发明背景部分中所讨论的，社会恐惧症，也称社会焦虑症(DSM 编码300.23)的特征在于：

(a)当与不熟悉的人接触或可能被其他人细察时，表现出对一种或多种 社会或行为情境的显著和持续的恐惧。个体害怕他或她的行为方式(或表现 出的焦虑症状)将令人耻辱或尴尬；

(b)暴露于所害怕的社会情境几乎不变地引起焦虑，焦虑可能以情境界 定的或情境易感的惊恐发作形式出现；

(c)此人意识到害怕是过度或不合理的；

(d)避免所害怕的社会情境或行为情境，否则忍受强烈焦虑或痛苦；和

(e)所害怕的社会或行为情境的避免、焦虑预期或痛苦显著干扰人正常 的日常生活、职业(学术)功能，或社会活动或关系，或者对于患有恐惧有显 著痛苦；和

(g)害怕和避免不是由物质诱导的或由于一般医学情况或其他精神疾 病所导致的。

社会恐惧症有两种亚型：(i)普遍性(分散)社会恐惧症，占社会恐惧症患 者的75％，其中害怕和避免延伸至大范围的社会情境，和(ii)特殊(非广泛) 社会恐惧症，其中社会恐惧症患者仅害怕一种或一些限定的情境。目前为止， 在听众前讲话是最普遍的社会恐惧症伴随的社会害怕。

社会恐惧症与其他精神疾病(尤其是情感障碍、其他焦虑症和物质滥用 疾病)的一生同患多病率为约81％，并伴随非精神医疗困难的增加。与有一 些严重病情的患者相比(例如晚期肾病或喉癌的患者)，在社会恐惧症患者中， 自杀企图更常见，并且社会恐惧症患者通常对他们疾病的评判更深。然而， 有力的调查表明社会恐惧症是被认识和被治疗最少的精神疾病之一。

社会恐惧症和一般焦虑症的区别。

一般焦虑症(GAD)DSM编码为300.02，并具有以下特征：

(a)持续至少6个月以上的对许多事件或活动的过度焦虑和担心(忧虑 预期)；

(b)难以控制焦虑和担心；

(c)焦虑和担心伴随以下6个症状中的3个或更多，至少一些症状存在 了至少6个月以上(occurring more days than not for the past 6 months)：多动或 感到紧张或不安、容易疲劳、难集中精力或思想空白、易激惹、肌肉紧张和 睡眠障碍(难于入睡或保持睡眠，或多动的不令人满意的睡眠)；

(d)焦虑和担心不限定为Axis I疾病的特征，例如焦虑和担心不意味着 将有恐惧发作(如在恐惧症中)、在公众感到尴尬(如在社会恐惧症中)、害怕 被弄脏(如在强迫症中)、远离家或近亲(如在分离焦虑症中)、体重增加(如在 神经性厌食中)、多种生理抱怨(如在躯体化障碍中)、或有重度疾病(如在臆 想症中)，并且焦虑和担心不是唯一地在创伤后应激障碍期间发生；

(e)焦虑、担心、或生理症状引发社会、职业、或其他重要领域发挥作 用的临床显著的痛苦或损伤；和

(f)障碍不是由直接的物质生理作用或一般病情所引起的，并且障碍不 是唯一地在情感障碍、精神障碍、或普遍的精神障碍期间发生。

如上所述，社会恐惧症的特征在于对一种或多种社会情境显著的和持续 的害怕；然而，GAD没有这一特征。此外，暴露于所害怕的情境几乎总会 引起焦虑；然而，这不是GAD的定义特征。在社会恐惧症中，焦虑与事件 紧密相关，并且经常在令人尴尬的情境或事件去除或停止时消除(仅随后对 令人尴尬的情境或事件的再次发生预期或出现时重现)。然而，GAD的情况 不是这样，GAD与特殊的事件不相关，并且通常在特殊的事件避免或停止 时不消除。

因此，社会恐惧症和一般焦虑症是可区分的。由于社会恐惧症与个体在 公众中对尴尬和耻辱的害怕相关，并且通常与情境相关，在所述情境中个体 害怕可能暴露于公众的，对于需要在此情境中出现或表现感到尴尬或耻辱， 个体试图避免引起焦虑的社会情境。一般焦虑症不是这样，一般焦虑症与特 殊的社会情境不相关，并通常表现为接近持续的焦虑，与任何特殊事件或情 境无关。

社会恐惧症的患者(特别是成年患者)将意识到在公众演讲、或测验、或 为一群人准备和提供膳食，导致他们焦虑。因此，如果可能他们会避免这种 情境，或着若不可避免，他们畏惧这种情境。这与一般焦虑症的患者的反应 不同，对于一般焦虑症的将患者暴露于公开尴尬或耻辱的社会情境与其他社 会情境相比，不见更多的焦虑产生。如上所述，由社会恐惧症引起的焦虑通 常在引发事件停止或远离时迅速衰退，并且压力事件再次发生时重现。

另一方面，一般焦虑症的患者的焦虑可长时间持续，并且通常与特殊情 境或事件无关；并且患者可能终生感到焦虑。尽管存在这种持续焦虑，患者 可能没有意识到他们的担心是过度的，虽然他们不能控制害怕，或发现他们 的担心干扰了在社会或职业情境中发挥作用。

下表表明社会恐惧症和一般焦虑症症状和行为的比较。

症状/焦虑引发的事件          社会恐惧症     GAD

一般焦虑                     否             是

害怕公众尴尬或耻辱           是             否

对特殊社会情境预期的焦虑     是             否

在特殊社会情境期间的焦虑        是    否

由于焦虑避免特殊社会情境        是    否

避免对正常生活的显著干扰        是    否

意识到害怕是过度的或不合适的    是    不适用

对批评或反对高度紧张            是    否

难以断言                        是    否

难以控制焦虑                    是    是

焦虑的焦点不是社会情境          否    是

上表表明社会恐惧症与GAD的症状或引发焦虑的事件是不同的。因此， 虽然社会恐惧症的患者经历焦虑，并且可经历与GAD患者相同的焦虑相关 的生理症状，但社会恐惧症与GAD患者的引发事件、症状和行为是不同的。 因此期望药物干扰的作用在两种疾病中不同。

针对GAD的药理治疗不针对于社会恐惧症。已开发5-羟色胺重摄取抑 制剂，并作为治疗抑郁症的处方药。单胺氧化酶抑制剂、去甲肾上腺素重摄 取抑制剂、三环抗抑郁药、β阻断剂、和GABA能神经递质调节剂也同样不 针对于焦虑，也不能特异性用于社会恐惧中的治疗中。虽然通常有些有效性， 但在许多情况下给予社会恐惧症患者这种治疗是缺乏效率的或无效的。

治疗社会恐惧症的方法和组合物

本文公开的治疗社会恐惧症的方法，包括给予个体治疗有效量的雄甾 -4，16-二烯-3-醇类固醇。在一些实施方案中，给予患者治疗有效量的雄甾 -4，16-二烯-3-醇类固醇，并且在一些组合物实施方案中，治疗有效量的雄甾 -4，16-二烯-3-醇被包含在治疗社会恐惧症的药物组合物中。在一些方法实施 方案中，社会恐惧症的治疗包括鼻内给予治疗有效量的雄甾-4，16-二烯-3-醇 类固醇，并到达犁鼻骨器官。在一些实施方案中，鼻内给予并至犁鼻骨器官 的雄甾-4，16-二烯-3-醇类固醇是雄甾-4，16-二烯-3β-醇。

在方法和组合物的实施方案中，鼻内给予患者[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇、 [3α]-雄甾-4，16-二烯-3-醇、或两者，化合物的非全身递送可有效治疗患者的 社会恐惧症。在优选的实施方案中，化合物是[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇。优 选的，所述患者是女性。

给予的雄甾-4，16-二烯-3β-醇的有效量在剂量-反应(dose-response)研究 中确定，研究记录诊断为一般焦虑症(GAD)的志愿者犁鼻骨受体的质量感受 器电位(mass receptor potential)的振幅(犁鼻骨器官电记录图或电犁鼻记录图 (electrovomerogram))，同时使用专利5,303,703中描述的Multifunctional 的空气形式局部运输不同浓度的类固醇。这种电犁鼻记录图可精 确测量局部递送至犁鼻的雄甾-4，16-二烯-3β-醇受体的浓度依赖作用，并计算 半数最大浓度、半数有效浓度(EC₅₀)。

使用Multifunctional将雄甾-4，16-二烯-3β-醇直接递送至焦虑 患者的犁鼻骨器官窝(pit)，Multifunctional由同心排列的管组成，管内有非极化的银导线记录电极。为在电犁鼻记录图上记录类固醇 的作用，Multifunctional的记录末端安放于犁鼻骨器官窝粘膜表 面，辅助使用双目放大镜和卤素灯泡照明。Multifunctional内管与 雄甾-4，16-二烯-3β-醇的丙二醇溶液源相连，从而在洁净气流中运输烟雾化的 类固醇；外侧管与负压源相连，从而清除运输到犁鼻骨器官窝的过量类固醇。 用银导线(silver-wire)电极记录的电犁鼻记录图被电放大，且在电脑中连续检 测，并且通过拟和几个不同量的雄甾-4，16-二烯-3β-醇(从0(对照)至1000皮 克)产生的电犁鼻记录图的峰振幅，获得剂量-反应曲线。由于在受体占据和 反应(电犁鼻记录图的振幅)之间有线性关系，如在A.J.Clark的模型中，雄甾 -4，16-二烯-3β-醇的半数有效浓度，EC₅₀，等同于K_D。雄甾-4，16-二烯-3β-醇 的EC₅₀是0.5纳克(K_{D雄甾-416-二烯-3β-醇}＝0.5ng)。100纳克至1000纳克直接递送 至犁鼻骨器官的的雄甾-4，16-二烯-3β-醇的电犁鼻记录图接近最大反应。

检测的EC₅₀以上浓度的雄甾-4，16-二烯-3β-醇直接递送至20名已被临床 诊断为一般焦虑症(GAD)的女性患者的犁鼻骨器官，显著降低了急性焦虑症 状的评分(HamiltonAnxiety(HAM-A)、CoviAnxiety(COVI)和临床总体印象量 表(ClinicalGlobal Impression)(CGI))，作用在鼻内给药后持续30分钟(表1)。

表1.在1纳克雄甾-4，16-二烯-3β-醇(ADOL)递送至犁鼻骨器官后诊断 为一般焦虑症患者(n＝20)的急性症状的平均改善

急性症状的平均改善＝(平均基线评分-治疗后平均评分)

统计分析：ANOVA。显著性差异水平：95％置信区间

雄甾-4，16-二烯-3β-醇配制在水中，并以喷雾形式递送至鼻内，显著降低 了急性焦虑症的症状。由于类固醇的疏水性，在水中的溶解借助于共溶剂丙 二醇(0.5％至5％w/v)、乙醇(0.1％至5％w/v)和吐温80-R(0.01％至2％w/v)和 水(适量至100％)。苯扎氯铵(0.01％w/v)用作防腐剂。市售的计量的喷雾泵 (Valois VP 7/50)用于鼻内递送雄甾-4，16-二烯-3β-醇。预处理喷雾泵后，每次 触发递送50μL的精细微滴喷雾(平均直径＝700μm)。将有效量的雄甾-4，16- 二烯-3β-醇递送到VNO区域中鼻粘膜，通过将喷嘴直接对准VNO窝并定位 于距鼻中隔前和下部1厘米处进行鼻内喷雾实现。在这些情况下，测定喷雾 的鼻中隔区域(area)并做如下外推：

喷雾区域平均直径(喷雾柱)：7mm

喷雾面积＝r²×π＝(7mm)²×3.14＝154mm²

人VNO窝平均半径：1.0mm

VNO窝平均面积：r²×π＝(1)²×3.14＝3.14mm²

用喷雾泵VP 7/50喷雾的鼻粘膜面积与VNO窝(pit)面积比例：

喷雾面积/VNO窝面积＝154mm²/3.14mm²＝51.3(约＝50)

50μL的鼻内喷雾递送至犁鼻骨器官窝的雄甾-4，16-二烯-3β-醇的有效量 的实例见表2。

表2.计量喷雾泵VP7/50鼻内喷雾期间到达犁鼻骨器官窝(pit)的雄甾 -4，16-二烯-3β-醇(MW＝272.43)

  雄甾-4，16-二烯-3β-醇在   VP7/50内的浓度   雄甾-4，16-二烯-3β-醇到   达鼻粘膜(面积＝   154mm²)的量(ng)   雄甾-4，16-二烯-3β-醇到   达VNO窝的有效量(ng)   5×10^-3  68107.5   1362.15   10^-3  13621.5   272.4   10^-4  1362.15   27   10^-5  136.215   2.7   4×10^-5  54.5   1

递送至患者犁鼻骨器官窝的有效量的雄甾-4，16-二烯-3β-醇为1纳克，约 为EC₅₀的两倍。这个量显著改善了社会焦虑症的症状(见表1)。

雄甾-4，16-二烯-3β-醇的药物制剂任选还包括向组合物中加入足以提高 组合物的稳定性和挥发性，和/或将产物维持在溶液中的赋形剂。赋形剂的实 例包括但不局限于丙二醇、乙醇、吐温80-R、羟丙基-β-环糊精和生物聚合 物。例如，组合物可与含丙二醇的溶液混合，适于以蒸汽形式鼻内给药。

组合物可用去离子水稀释为水溶液，形成药物制剂，加入磷酸盐缓冲液 调节pH至7.4，用于液体喷雾的鼻内递送。这种药物制剂由ADOL、1％至 5％的丙二醇、0.05至1％的吐温80-R、磷酸盐缓冲液和去离子水(若需要) 组成。

本文所用的药物制剂包括一种或多种药学可接受的载体(也称为赋形剂 或媒介)，适合特定类型的制剂，即蒸汽、液体、凝胶、软膏等。载体由天 然的或合成的化合物或材料组成，所述载体不会对雄甾-4，16-二烯-3β-醇或制 剂的其他组分产生不良影响。本文所用的合适的载体包括水、硅酮、蜡、石 油凝胶(petroleum jelly)、丙二醇、脂质体，和各种其他材料。

本发明的药物制剂通常包含在药物递送系统中，所述药物递送系统提供 了特定的、预定的药物释放模式，即：单剂量或多剂量的计量递送装置。这 种系统可包括例如计量喷雾泵、气溶胶气雾器和鼻吸入器。

药物递送平台包括能够使用空气作为推进物提供雄甾-4，16-二烯-3β-醇 粉末递送的气溶胶。粉末由10μm至500μm直径的颗粒和与作为赋形剂的酪 蛋白、葡萄糖或乳糖混合的天然雄甾-4，16-二烯-3β-醇晶体组成，以实现用于 鼻内递送的足够浓度和颗粒大小。

治疗社会恐惧症的装置可为适合向患者递送有效量的雄甾-4，16-二烯-3- 醇类固醇的药物递送装置。递送的雄甾-4，16-二烯-3-醇类固醇可为雄甾-4，16- 二烯-3β-醇、雄甾-4，16-二烯-3α-醇，或既有雄甾-4，16-二烯-3β-醇也有雄甾 -4，16-二烯-3α-醇。雄甾-4，16-二烯-3-醇类固醇可以以液体、蒸汽、或软膏、 或其他合适的形式递送。这种药物递送系统可包括延长部分，例如管子或喷 嘴，用于将雄甾-4，16-二烯-3-醇类固醇递送至患者的犁鼻骨器官。延长部分 可为细管部分、细软管部分，适于插入患者的鼻道。

可提供脉冲释放模式的其他药物递送平台，包括来自矿物油或丙二醇基 质的药签(swab)或软膏在接近鼻或上唇的皮肤上使用产生的局部蒸汽递送。 递送方法使用在呼吸时的空气运动作为雄甾-4，16-二烯-3β-醇蒸汽的载体，从 软膏或药签递送至鼻道。这种递送提供了药物持续或长期的递送。

以喷雾形式递送至鼻道的鼻内水基质溶液可实现跨粘膜运输。水基质溶 液可以包含例如上述赋形剂。

其他可加入雄甾-4，16-二烯-3β-醇制剂的赋形剂包括芳香剂，例如基本气 味例如香草或花味。香草或花味可作为提高患者鼻内递送的治疗效果的“基 础(prime)”或“条件”。由于雄甾-4，16-二烯-3β-醇无味，向制剂加入气味可表 明递送至患者鼻道的药物有效性。并且，无气味说明化合物没有递送至鼻道， 或递送装置为空。

合适的雄甾-4，16-二烯-3β-醇鼻递送装置包括：

A)计量喷雾泵；递送15至100μl体积，和不少于10并不多于500μl 的包含有效剂量的雄甾-4，16-二烯-3β-醇的水基质喷雾至鼻道。使用涂药器尖 (喷嘴)，涂于鼻中膈膜的约5mm至20mm之间，尤其约10mm至约15mm 之间，喷雾的平均鼻粘膜面积为约154mm²。被喷雾的鼻粘膜面积相对于犁 鼻骨器官面积的比约为50∶1。有效的雄甾-4，16-二烯-3β-醇的鼻剂量见表2。

B)粉末鼻涂药器；递送与另一种赋形剂(例如酪蛋白、葡萄糖或蔗糖) 配制为粉末形式的有效剂量的雄甾-4，16-二烯-3β-醇至鼻道。粉末的粒径通常 在约10至约500μm之间，尤其约100至300μm之间。雄甾-4，16-二烯-3β- 醇的有效剂量见表2。

C)蒸汽鼻递送装置，含有在丙二醇中的雄甾-4，16-二烯-3β-醇，浸渍在 棉花(USP)团中。在呼吸、吸气或嗅时，来自此装置的蒸汽递送有效剂量的 雄甾-4，16-二烯-3β-醇至鼻道。D)包含雄甾-4，16-二烯-3β-醇的矿物油基质软 膏或含丙二醇溶液的药签，用于上唇或脸的表面皮肤的区域，局部使用。在 4至6小时期间的呼吸(吸气)带入有效剂量的蒸汽形式药物进入鼻道。

实施例

下列实施例是为了说明而不是为限制本发明。

使用单剂量[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇对社会恐惧症症状控制的2期随 机、双盲、交叉研究。

下面描述了犁鼻素[3β]-雄甾-4，16-二烯-3-醇对社会恐惧症女性患者的作 用研究。

研究包括有社会恐惧症临床诊断症状的40名患者。每个患者随机分配 在下列双盲治疗组：以喷雾形式鼻内递送的800纳克的[3β]-雄甾-4，16-二烯 -3-醇或安慰剂组。每个患者参加的治疗期如下。

首次访问：患者访问研究中心，并在访问期间进行如下活动：预挑战： 在到达研究中心后，患者完成对她平时的焦虑症状的自我报告。公众演讲挑 战：向患者每个鼻孔给予安慰剂喷雾(50μl)并之后向患者解释公众演讲挑战 的流程。给予患者4分钟准备几个话题中的一个，在几位评价演讲并做录像 的人组成的听众前做4分钟的演讲，没有笔记。在准备期完成后，患者立即 完成她的预期焦虑的自我报告，并且之后研究人员对患者的预期焦虑评分。 患者做演讲。在完成演讲之后，患者立即完成在演讲期间的焦虑经历的自我 报告。之后研究人员对患者的焦虑经历评分。社会相互作用(social interaction) 挑战：在公众演讲挑战之后约1小时，患者每个鼻孔中给予另外一个剂量的 安慰剂，并且向患者描述患者最害怕的社会相互作用情境之一的社会相互作 用挑战的流程。之后患者完成她的预期焦虑的自我报告，并且研究人员对患 者的预期焦虑评分。之后，患者参加一个4分钟的模拟的社会相互作用，同 时几位评判家观察并录像。在完成社会相互作用之后，患者立即完成在相互 作用期间的焦虑经历的自我报告。之后，研究人员对患者经历的焦虑评分。 在首次访问期间，在公众演讲或社会相互作用挑战期间对安慰剂有反应的患 者在此时终止研究。在首次访问期间对安慰剂无反应的患者参加第二次的访 问，第二次访问中患者随机再次给予安慰剂或给予每个鼻孔喷雾形式递送的 800纳克的雄甾-4，16-二烯-3β-醇(总剂量＝1,600纳克)。每位患者接受挑战， 并且使用与首次访问期间相同的流程对焦虑症状评分。

结果：每位患者在第二次访问期间获得的平均评分(相同参数)减去首次 访问期间获得的对预期的公众演讲、表现公众演讲、预期的社会相互作用和 表现社会相互作用的平均评分(基线评分)。结果是对症状改善的测量。如表 3所示，雄甾-4，16-二烯-3β-醇与安慰剂相比导致更大的、显著的症状改善。

在给予雄甾-4，16-二烯-3β-醇治疗与安慰剂治疗的患者两组间的统计学 显著性差异表明在社会相互作用和公众演讲期间的预期和表现的焦虑。在给 予雄甾-4，16-二烯-3β-醇5分钟后，预期和表现的焦虑评分明显并显著降低(改 善)。因此，证明了雄甾-4，16-二烯-3β-醇用于治疗和改善急性焦虑的严重症 状的有效性。

表3.诊断为一般社会恐惧症的患者(n＝40)使用鼻内递送1600纳克雄 甾-4，16-二烯-3β-醇(ADOL)的急性治疗与安慰剂相比显著改善症状。

症状改善：平均基线评分-治疗后平均评分。

统计分析：ANOVA。有意义水平：95％置信区间。