p53抑制干细胞的自我更新能力而增敏奥沙利铂诱导肺癌细胞凋亡的作用及机制

摘要

目的:研究p53通过增加肿瘤干细胞不等向分裂的比例而增敏奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)诱导肺癌细胞凋亡的作用及机制,探索影响肺癌化疗效果的因素.方法:用Nutlin-3(N-3)调控肺癌细胞野生型p53的表达,研究p53对L-OHP诱导细胞凋亡及对肺癌干细胞不同分裂模式的影响;使用Akt激活剂及shRNA-GSK3β调控表达的肺癌细胞系,研究p53通过Akt调控奥沙利铂诱导的肺癌细胞凋亡,并抑制肺癌干细胞自我更新能力.在肺癌标本中检测GSK3β与磷酸化Akt1的表达及与预后的关系.结果:Nutlin-3上调了A549及H460细胞中野生型p53的表达,有效抑制了细胞增殖,增强L-OHP诱导细胞凋亡效果.Nutlin-3抑制磷酸化Akt1,促进肺癌干细胞不等向分裂,进而抑制肿瘤干细胞的比例,增敏L-OHP诱导肺癌细胞凋亡.Akt1磷酸化活性在p53介导的下游GSK3β表达增加的调控中起关键作用.50nmol/L的L-OHP通过抑制Akt1活性促进凋亡,10μmol/L的Nutlin-3对L-OHP诱导的肺癌细胞凋亡有协同作用,是通过共同调控Akt1/GSK3β通路的活性实现,Akt1的激活与GSK3β的抑制均显著地抵消了p53对L-OHP诱导的肺癌干细胞比例降低.结论:p53通过抑制磷酸化Akt1的水平调控GSK3β表达,促肺癌干细胞不均等分裂,增敏L-OHP诱导凋亡.肺癌中GSK3β的高表达与磷酸化Akt1的低表达预示较好的临床治疗效果.