新型氨基酸描述子及其在肽QSAR中的应用

摘要

肽是重要的生命物质基础之一,其作用涉及生命过程的各个环节,因此,肽的定量构效关系(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)研究引起了众多科学家的高度重视,成为了热门的研究课题。因为肽的空间结构与功能信息由其序列中的一级结构即氨基酸决定,所以解析氨基酸的结构特征对肽的QSAR研究变得尤为重要。本文从天然氨基酸的结构特征出发,提出了两种新型的氨基酸描述子,即SVRG和SVEEVA。SVRG(principalcomponentscoresvectorofradialdistributionfunctiondescriptorsandgeometricaldescriptors)来源于20种天然氨基酸的224个空间立体结构参数,通过对其中150个RDF(radialdistributionfunctiondescriptors)指数和74个几何指数分别进行主成分分析(principalcomponentanalysis,PCA)处理而产生,其中SVRG1～SVRG10代表RDF特性,SVRG11～SVRG16代表几何特性。SVEEVA(principalcomponentscoresvectorofelectroniceigenvaluedescriptors)则来源于20种天然氨基酸的220个EEVA(electroniceigenvaluedescriptors)描述子,并经主成分分析处理而产生。研究结果表明,两种新型氨基酸描述子均能较好的表征肽的结构信息,且具有使用简便与拓展性能好等优点。
　　 在肽的QSAR研究中,首先用SVRG和SVEEVA分别表征血管紧张素转化酶抑制剂、苦味活性二肽、后叶催产素类似物及抗菌十八肽的结构,然后采用逐步线性回归结合偏最小二乘回归(stepwiselinearregression-partialleastsquareregression,SMR-PLS)或逐步线性回归结合多元线性回归(stepwiselinearregression-multiplelinearregression,SMR-MLR的方法,在所选描述子与其生物活性间建立了有效的QSAR模型。同时采用内部和外部双重验证的方法对所建模型的稳定性以及预测能力进行了深入分析和评价。结果显示,采用两种新型氨基酸描述子表征肽所建模型的稳定性与预测能力较强。
　　 第一章主要概述了QSAR以及肽的QSAR研究的意义、进展和特点,同时,简单的介绍了本文的主要研究内容。
　　 第二章主要介绍了肽的QSAR研究中的分子结构表征方法及建模技术。在分子结构表征方面,提出了新型氨基酸描述子SVRG和SVEEVA。在建模技术方面,具体的介绍了多元线性回归、主成分分析和偏最小二乘回归的原理和方法。另外,对变量筛选和模型质量评价方法亦作了比较详细的描述。
　　 第三章主要介绍了新型氨基酸描述子SVRG和SVEEVA应用于各种功能肽或其类似物,包括58个血管紧张素转化酶抑制剂、48个苦味活性二肽、21个后叶催产素类似物和12个抗菌十八肽序列的定量构效关系研究,选择性地使用偏最小二乘回归或多元线性回归建立其QSAR模型,并分别进行了分析和小结。
　　 第四章主要对本研究作了一个概括性的总结,并对本研究的未来进行了展望。