确定预测模型的方法、预测K元组标记Mk的进展的方法及相关设备

摘要

本发明的一方面涉及一种用于从N元组标记Mn确定用于预测K元组标记Mk的值的预测模型以辅助中枢神经系统的病理学预后的方法(100)，所述方法包括：对于多个受试者中的每个受试者，在时间T0采集N元组标记Mn以获得多个N元组标记Mn的步骤(1E1)；对于多个受试者中的每个受试者，在大于或等于T0的时间T*采集K元组标记Mk以获得多个K元组标记Mk的步骤(1E2)；从多个N元组标记Mn和多个K元组标记Mk确定预测模型的步骤(1E3)，该预测模型(MP)可以将在时间T采集的任意N元组标记Mn与在时间T+ΔT(其中ΔT＝T*‑T0)获取的K元组标记Mk相关联。

说明书

技术领域

本发明的技术领域涉及中枢神经系统障碍的领域，并有助于预测这些疾病在人类受试者中的病程。本发明具体地涉及一种用于确定至少一种标记的预测模型以辅助中枢神经系统的病理学预后的方法，一种用于预测受试者的标记进程以辅助中枢神经系统的病理学预后的方法以及与所述方法相关的装置。

背景技术

中枢神经系统疾病影响全世界超过20亿人。在神经学疾病中，神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病)由于其严重性和与人口老龄化有关的频率增加而占据主要地位。在全球范围内，有5000万人患有阿尔茨海默氏病，且有1000万人患有帕金森氏病。诸如多发性硬化症之类的炎症疾病反过来影响了约230万人。发达国家人口的老龄化伴随着记忆障碍和相关障碍的增加。流行病学研究已经强调了该区域内存在的各种功能障碍以及相应的症状。

第一个问题是鉴别诊断的问题。在神经变性疾病中，阿尔茨海默氏病已成为众多研究的对象。但是，所考虑的症状，例如记忆障碍，在空间和时间上自我定位的困难或行为障碍，并非特定于阿尔茨海默氏病。长期以来，人们认为只有在尸检之后显示大脑中淀粉样蛋白斑和退化的神经元缠结或在疾病的晚期临床阶段才能证实阿尔茨海默氏病的诊断。在帕金森氏病中，今天用于在特发性震颤和变性帕金森综合症之间建立鉴别诊断的一种影像学检查(SPECT DaTscan)本身并不能使特发性帕金森氏病与其他综合症(进行性核上性麻痹和多系统萎缩)区分开，也无法将帕金森氏痴呆症与路易体痴呆症区分开。

另一个主要问题是预后。例如，对于多发性硬化症，目前所做的人工读取脑和脊髓病变并不十分精确，这是繁琐且不足以单独构成预后标记。但是，对于这种疾病和其它疾病一样，对于临床试验，在纳入患者时进行准确的预后将可以对较小的组群进行较短的研究，从而为制药实验室和生物技术公司节省时间并节省大量资金。

另一方面，对于常规临床实践，预后的挑战是调整治疗策略和患者管理。具体地，其疾病可能在短期(两年)与中期(五年)之间发展的患者将需要进行适当的管理。此外，尽管认知能力下降和自主能力丧失的预后是个性化患者护理的主要问题，但它们也是规划资源和组织护理人员的主要问题。

因此，重要的是要管理患者并帮助预测这些疾病的进程，尤其是在早期阶段，以期望有更好的治疗效果，以延缓症状的进展；这样的预后对于进行流行病学研究和提高对这些疾病的认识也是有用的。

为了进行这种预后，专利EP1491889A2提出了一种辅助诊断阿尔茨海默氏病的方法，其中对患者脑脊液(或CSF)中A3肽(x-41)水平的进程进行测量。然而，该方法需要该流体的样本，因此需要侵入检测。此外，它仅在经过两次测量之间相对较长的时间后才指示患者的状况，因此不能够早期管理。

为了避免使用侵入检测，已经提出使用磁共振成像(或MRI)来识别疾病并预测其进程。例如，专利申请CA2565646提出了一种用于使用医学图像数据来预测临床状态的系统。更具体地，作者基于通过包括MRI、X射线成像、闪烁扫描术、计算机断层扫描(CT)、微波、红外、射野影像或光学成像，荧光透视或正电子发射断层扫描(PET)等方法获得的脑容量数据集，为患者的临床状态进程提出了预测模型。但是，作为所述方法的结果而提供的评分是总体评分，并且不允许独立访问相关的患者信息。此外，临床状态预测系统是静态模型，并且未预见到该模型随时间的变化。此外，发表在《柳叶刀》(2014年，614-629，Dubois等人)上的一项研究表明，仅基于脑成像的标准的应用导致许多未患有阿尔茨海默氏病的病例被包括在阿尔茨海默氏病患者中，然而它们显示出在阿尔茨海默氏病中也可以观察到的迹象。这些假阳性可以特别解释治疗试验中记录的低效率。

为了减少或甚至消除假阳性，Dubois等人提出使用新的标记，该标记可根据阿尔茨海默氏病的假定阶段进行调整。这些标记结合了PET扫描与脑脊液中tau和淀粉样蛋白的测定以确认阿尔茨海默氏病的存在。但是作者指出这些标准需要昂贵和/或难以实施的检测，因此可能应该保留给转诊中心。此外，它们本身不足以排除其他神经变性疾病的存在。

同样，Jussi Mattila等人(J Alzheimer's Dis.2011；27(1)：163-76)的一项研究强调，尤其对于阿尔茨海默氏病，通过各种标记的相关性来加权各个标记的贡献的益处。因此可以由这些标记构建加权指数，以使其代表受试者的状态。通过与包含先前诊断过的受试者的规范基础进行比较，所提出的方法可以指导临床医生的诊断决策。但是，这仍然是来自总体指数的预测，其不允许临床医生访问详细信息。

因此，需要一种可以简单且可再现的方式实施的方法，以帮助在可能患有与中枢神经系统损伤有关的障碍的受试者中预测这些病理学的不同标记特征的进程。阿尔茨海默氏病或相关疾病等疾病的诊断是多学科的，并且始终需要进行完全的临床检查，但是希望有一种工具可以根据标记进程的预测来帮助定位和预后，从而可对受试者进行分类并进行其他调查，得出存在发展为完全临床综合征的风险的结论。

还期望具有包括标记值及其随时间变化的数据集，该数据集与多个受试者的神经系统状态相关联，以能够实现用于预测这些标记的进程的方法。还期望能够在必要时能够开发进程预测模型以考虑修改在实施预测模型期间记录的参数。

发明内容

本发明通过可从第一多个标记中预测第二多个标记的值来提供上述问题的解决方案。为此，它提供了一种用于获得预测模型的方法和一种使用所述模型的方法。

本发明的第一方面涉及一种用于从N元组标记Mn确定K元组标记Mk的值的预测模型以辅助中枢神经系统的病理学预后的方法，所述方法包括：

-对于多个受试者中的每个受试者，在时间T0采集N元组标记Mn以获得多个N元组标记Mn的步骤；

-对于多个受试者中的每个受试者，在大于或等于T0的时间T*，采集K元组标记Mk以获得多个K元组标记Mk的步骤；

-从多个N元组标记Mn和多个K元组标记Mk确定预测模型的步骤，该预测模型可以将在时间T采集的任意N元组标记Mn与在时间T+ΔT(其中ΔT＝T*-T0)获取的K元组标记Mk相关联。

借助于本发明，可获得随后用于根据同一受试者中参考标记的值来预测受试者中一种或多种标记的值的预测模型。

除了在前段中刚刚讨论的特征之外，根据本发明的第一方面的方法可以具有以下一个或多个附加特征，这些附加特征被单独考虑或以任何技术上可能的组合考虑。

在一个实施例中，N元组标记Mn或K元组标记Mk中的至少一种标记是成像标记或生物标记。

在一个实施例中，N元组标记Mn中的至少一种标记选自：

-指示受试者大脑的一部分的容量测定的成像标记，所述受试者大脑的一部分的容量测定选自海马体容量、全脑容量、小脑容量、皮层下结构容量、皮层厚度和皮层脑沟开口，所述标记来自受试者大脑的至少一部分的磁共振图像；

-指示损伤负荷的成像标记，例如白质损伤的容量，所述标记来自受试者的大脑或脊髓的至少一部分的磁共振图像；和

-脑功能成像标记，其选自指示葡萄糖代谢的标记、指示淀粉样蛋白负荷的标记、指示多巴胺能系统的标记和指示脑氧合水平的标记。

在一个实施例中，N元组标记Mn中的至少一种标记选自：

-受试者的认知标记；或者

-受试者的运动标记；和

-受试者的情绪标记；

-受试者的人口统计学标记；

-受试者的自主性的标记；

-与受试者疾病进展阶段有关的标记。

在一个实施例中，N元组标记Mn的中的至少一种标记是指示脑脊液中选自Tau、P-tau和Abeta42蛋白的至少一种蛋白质的浓度的标记，所述浓度的测量在体外进行。

在一个实施例中，K元组标记Mk中的至少一种标记选自：

-指示受试者大脑的一部分的容量测定的成像标记，所述受试者大脑的一部分的容量测定选自海马体容量、全脑容量、小脑容量、皮层下结构容量、皮层厚度和皮层脑沟开口，所述标记来自受试者大脑的至少一部分的磁共振图像；

-指示损伤负荷的成像标记，例如白质病变的容量，所述标记来自受试者的大脑或脊髓的至少一部分的磁共振图像；和

-脑功能成像标记，其选自指示葡萄糖代谢的标记、指示淀粉样蛋白负荷的标记、指示多巴胺能系统的标记和指示脑氧合水平的标记。

在一个实施例中，K元组标记Mk中的至少一种标记选自：

-受试者的认知标记；或者

-受试者的运动标记；和

-受试者的情绪标记；和

-受试者的自主性的标记；

-受试者疾病进展阶段的标记。

在一个实施例中，该方法包括校正标记离群值的步骤，其在时间T0采集N元组标记Mn的步骤之后，优选地在大于或等于T0的时间T*采集K元组标记Mk的步骤之后且在确定预测模型的步骤之前。

在一个实施例中，校正离群值的步骤包括：

-对于N元组标记Mn中的每个标记Mn，确定所述标记Mn的值被判定为离群值的受试者数目的子步骤；

-对于每个标记Mn，如果有问题的标记Mn的值被判定为离群值的受试者数目大于受试者阈值数目，则删除有问题的标记Mn的子步骤，在确定预测模型的步骤中不考虑所述标记；

-对于每个标记Mn，如果有问题的标记Mn的值被判定为离群值的受试者数目小于或等于受试者的阈值数目，则将有关受试者的有问题的标记Mn的值替换为最接近所述标记Mn的四分位数的值的子步骤；

如果标记Mn的值X

Med–3σ

其中Med是多个受试者的标记Mn的值X

在一个实施例中，该方法包括为标记Mn的缺失值添加预定值的步骤，其在时间T0采集N元组标记Mn的步骤之后且在确定预测模型的步骤之前。

在一个实施例中，为标记Mn的缺失值添加预定值的步骤包括：

-确定最接近与标记Mn的缺失值相关联的受试者的三个受试者的子步骤；

-为三个最接近的受试者计算缺失标记Mn的平均值的子步骤；

-将标记Mn的缺失值添加的子步骤，所述值等于在计算缺失的标记Mn的平均值的子步骤中计算出的平均值。

在一个实施例中，该方法包括控制成像标记的质量的步骤，其在时间T0采集N元组标记Mn的步骤之后以及在确定预测模型的步骤之前。

在一个实施例中，对于每个成像标记，控制成像标记的质量的步骤包括：

-检查能够确定标记的值的采集程序的合规性的子步骤，与不符合该程序的图像相关联的成像标记被认为缺失；

-当已经按照程序获得图像时，检查能确定标记的值以便为每个图像获得多个描述符的图像质量的子步骤；

控制成像标记质量的步骤包括：对于多个描述符中每个描述符，

-使用分类器检查多个描述符的质量的子步骤；

-当多个描述符的质量高于预定阈值时，保留成像标记；

-当多个描述符的质量低于预定阈值时，将成像标记视为缺失。

在一个实施例中，采集N元组标记Mn以获得多个N元组标记Mn的步骤在多个时间T0进行，对多个时间T0中的每个时间T0考虑N元组标记Mn来确定预测模型的步骤。

本发明的第二方面涉及一种使用根据前述权利要求中的一项所述的方法获得的K元组标记Mk的预测模型来预测受试者中K元组标记Mk的进程以辅助中枢神经系统病理学的预后的方法，其特征在于所述方法包括：

-在时间T采集N元组标记Mn的步骤；

-在时间T+ΔT时从预测模型和与受试者有关的N元组标记Mn确定与受试者有关的K元组标记Mk的预测值的步骤。

在一个实施例中，根据本发明的第二方面的方法包括在时间T+ΔT确定K元组标记Mk的预测值的步骤之后的：

-在时间T+ΔT采集K元组标记Mk的步骤；

-修改预测模型的步骤。

在一个实施例中，持续时间ΔT大于或等于6个月。

在一个实施例中，持续时间ΔT小于或等于60个月。

本发明的第三方面涉及一种包括用于实施根据本发明的第一方面或第二方面的方法的装置的设备。

本发明的第四方面涉及一种包括使根据本发明的第三方面的设备执行根据本发明的第一或第二方面的方法的步骤的指令的计算机程序。

本发明的第五方面涉及一种在其上记录根据本发明的第四方面的计算机程序的计算机可读介质。

通过阅读以下描述并结合附图将更好地理解本发明及其各种应用。

附图说明

通过说明而非限制本发明的目的来阐述附图。

-图1示出了根据本发明的第一方面的方法的流程图。

-图2示出了根据本发明的预测模型的示意图。

-图3示出了根据本发明的第二方面的方法的流程图。

-图4示出了根据本发明的第三方面的设备的示意图。

具体实施方式

除非另有说明，否则出现在不同附图中的相同元件具有唯一的附图标记。

标记可以选自脑成像标记(特别是解剖成像标记或功能成像标记)、受试者认知评分、受试者运动评分、受试者自主性评分和受试者情绪评分。

脑成像标记可以包括指示脑或脊髓的至少一部分的容量测定的成像标记(对应于解剖成像标记)，其可以来自脑或脊髓的至少一部分的核磁共振(MRI)图像。这些标记可特别涉及受试者大脑的一部分的容量测定，所述受试者大脑的一部分选自海马体容量、全脑容量、小脑容量、皮层下结构的容量、皮层厚度和/或皮层脑沟的开口。脑成像标记也可包括与损伤负荷有关的标记，例如白质损伤的容量。

脑成像标记可以包括功能成像标记。功能成像参数通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)确定。后者允许通过注入放射性产物来测量代谢或分子活性，从而根据所使用的示踪剂揭示某些生物学过程。因此，功能成像标记可以包括与葡萄糖代谢有关的标记、与淀粉样蛋白负荷有关的标记和/或与多巴胺能系统有关的标记。例如，葡萄糖代谢(通过测量大脑不同区域的葡萄糖水平进行评估)可以通过

标记可涉及中风的严重程度和/或其对患者的可能后遗症，例如梗塞区容量。这些标记来自大脑至少一部分的MRI。该标记可以包括指示白质完整性的标记，例如用扩散加权成像(DWI)技术测量的给定的大脑区域中的平均水扩散率的量度。

标记可能与一些基因(例如APOE基因)的存在有关，例如通过对来自血液或唾液检测的受试者的DNA进行研究而测得的基因有关。

标记也可以涉及受试者的人口统计学数据。人口统计学数据具体是指选自受试者的社会文化水平、性别和/或年龄的数据。标记也可以包括社会经济地位量表(SESS)中的评分。

标记也可与认知评分有关。认知评分应理解为定义受试者记忆和处理信息(无论是视觉或言语)的能力，尤其是测量注意力、计划和语言使用的执行功能和工具功能的参数。后者可以通过本领域技术人员已知的各种方法来测量。例如，它可以是选自MMSE(简易精神状态检查或Folstein测试)、ADAS-Cog(阿尔茨海默氏病评估量表-认知)、6-CIT(六项认知损伤测试)或GPCOG(全科医生认知评估)测试的认知测试。可以使用的其他测试是例如MOCA(蒙特利尔认知评估)、BEC96(认知评估组)或Mattis量表。例如，MMSE测试可对一个人的认知状态进行全面评估。它评估定位、学习、注意力、计算能力和语言能力。通过该测试获得的评分可以用于本发明的范围内。

标记可以与运动评分相关。运动评分是表示检查运动功能，如步行、平衡、肌肉施加抵抗阻力的力量的能力的评分。这可以通过不同的方法进行衡量，并且可以是例如选自运动障碍协会修订的统一帕金森疾病的评分量表(MDS-UPDRS)、扩展残疾状况量表(EDSS)或Berg平衡量表(BBS)的测试。

标记可涉及自主性评分。自主评分被理解为受试者的依赖性和丧失自主性的水平，例如个人卫生、运动或个人财产管理的自主性水平。后者可以通过各种方法，例如通过选自IADL(日常生活中的工具活动)或FAQ(功能活动问卷)的测试进行测量。

标记可涉及情绪评分。情绪评分应理解为代表患者情绪变化的评分，例如患者抑郁或焦虑状态的严重程度。后者可以通过不同的方法来测量，并且可以是例如选自抑郁情绪量表(DHS)、抑郁焦虑压力量表(DASS)或Beck抑郁量表(BDI)的测试。

这样的标记可以代表阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶变性、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、中风、癫痫症、双相情感障碍、精神分裂症、自闭症、抑郁症、外伤后障碍或头部外伤之前的状态。

图1和图2所示的本发明的第一方面涉及一种用于从N元组标记Mn确定K元组标记Mk的值的预测模型MP以辅助中枢神经系统的病理学预后的方法100。在一个实施例中，K在1(包括在内)和20(包括在内)之间，即，K元组标记Mk包括在1(包括在内)和20(包括在内)之间的许多标记。在一个实施例中，K＝1(即，K元组仅包括一个标记Mk)。

根据本发明的第一方面的方法100包括：对于多个受试者中的每个受试者，在时间T0采集N元组标记Mn以便获得多个N元组标记Mn的步骤1E1。该采集步骤可以通过使用一个或多个图像、通过操作员输入标记和/或通过从数据库检索所述标记来执行。在一个实施例中，受试者的数目大于或等于100(一百)。在此应当理解标记Mn在一个受试者与另一个受试者之间是相同的，仅所述标记的值可以在一个受试者与另一个受试者之间是不同的。因此，每个受试者可以由N元组表征，所述N元组包括N个标记Mn。例如，N元组可以包括受试者的功能成像标记、受试者的认知标记、受试者的自主性标记、受试者的运动评分标记(或运动标记)和/或受试者的情绪评分标记(或情绪标记)，这些不同标记的值通常在一个受试者与另一个受试者之间是不同的。

然后，方法100包括：对于多个受试者中的每个受试者，在大于或等于T0的时间T*时采集K元组标记Mk以获得多个K元组标记Mk的步骤1E2。该采集步骤可以通过使用一个或多个图像、通过操作员输入标记和/或通过从数据库检索所述标记来执行。以与上述相同的方式来理解的是，标记Mk在一个受试者与另一个受试者之间是相同的，仅所述标记的值可以在一个受试者与另一个受试者之间是不同的。例如，K元组可以包括受试者的功能成像标记、受试者的认知标记、受试者的自主性标记、受试者的运动标记和/或受试者的情绪标记，这些不同的标记的值通常在一个受试者与另一个受试者之间是不同的。

方法100最后包括从多个N元组标记Mn和多个K元组标记Mk确定预测模型MP的步骤1E3，该预测模型可以使在时间T采集的任何N元组标记Mn与在时间T+ΔT(ΔT＝T*-T0)时获得的K元组标记Mk相关联。

因此，从N元组标记Mn预测K元组标记Mk的值的模型被理解为以N元组标记Mn作为对应于受试者并在时间T测量的输入的模型，该模型可以建立有问题的受试者在时间T+ΔT(ΔT＝T*-T0)的K元组标记Mk的值。通过发明人已经发现事实：通过考虑可与中枢神经系统损伤有关的障碍会诊后进行检查期间所常规地确定的有限数量的相关参数(此处为N元组标记Mn)，可以可靠地预测受试者的可变参数的进程，特别是受试者的成像表型(此处为K元组标记Mk)，可以做出这种预测。换句话说，尽管这些参数会根据受试者和损害的类型以不同的方式随时间变化，但是标记(此处为K元组标记Mk)进程的速度和类型可以通过考虑一组可变的相关标记(此处为N元组标记Mn)的值来预测。在给定时间周期结束时进行K元组标记Mk的值的预测构成了辅助管理患者的工具；这些标记Mk的值与临床观察相关联，是使临床医生能够预测症状进程并且更普遍地更好地定义患者具有的病理学类型的步骤之一。

在一个实施例中，N元组标记Mn或K元组标记Mk中的至少一种标记是成像标记或生物标记。而且，在一个示例性实施例中，该方法包括针对多个受试者中的每个受试者执行一个或多个成像程序的步骤(例如，大脑或脊髓的至少一部分的磁共振成像)。该方法然后针对如此执行的每个成像程序，包括针对每个受试者计算至少一种标记(例如，指示大脑或脊髓的一部分的容量测定的标记)的步骤。优选地，N元组标记Mn或K元组标记Mk包括源自通过MR采集的图像的至少一种解剖成像标记。

在一个实施例中，T*＝T0，即，知道在时间T0对受试者的N元组标记Mn的同时能够预测K元组标记Mk的值。

在一个实施例中，采集N元组标记Mn以获得多个N元组标记Mn的步骤在多个时间Ti(i为自然数)执行，对于多个时间Ti中的每个时间Ti，考虑N元组标记Mn以确定预测模型的步骤。实际上，标记可以随时间以线性、对数或指数方式变化。因此，对于每个进程状况，所得的预测模型MP将有所不同。在非通常(例如非线性)进程的情况下，使用多个时间Ti来确定预测模型MP将能够获得更准确的预测模型。在多个时间Ti的情况下，时间Ti和时间Ti+1之间的时间将被记为ΔTi。此外，保持ΔT的定义，即ΔT＝T*-T0(对于i＝0，T0等于Ti)。

在一个实施例中，N元组标记Mn包含至少一个标记Mn，优选至少2个标记Mn。换句话说，N大于或等于1或甚至大于或等于2。但是，可以考虑使用更多数量的标记Mn，例如标记Mn的数量在1和50之间(即N在1和50之间)，或甚至2和10之间(即N在2和10之间)。

在一个实施例中，N元组标记Mn包括指示受试者的大脑的一部分的容量测定的至少一种成像标记，所述受试者大脑的一部分的容量测定选自海马体容量、全脑容量、小脑容量、皮层下结构容量、皮层厚度和皮层脑沟开口，所述标记来自受试者大脑的至少一部分的磁共振图像。

在一个实施例中，N元组标记Mn包括至少一种成像标记，其指示损伤负荷，例如白质损伤容量，所述标记来自受试者的大脑或脊髓的至少一部分的磁共振图像。

在一个实施例中，N元组标记Mn包括至少一种脑功能成像标记，其选自指示葡萄糖代谢的标记、指示淀粉样蛋白负荷的标记、指示多巴胺能系统的标记和指示脑氧合水平的标记。

在一个实施例中，N元组标记Mn包括选自受试者的认知标记、受试者的运动标记、受试者的情绪标记、受试者的人口统计学标记、受试者的自主性标记、和/或与受试者疾病进展阶段有关的标记中的至少一种标记。

在一个实施例中，N元组标记Mn包括指示脑脊液中选自Tau、P-tau和Abeta42蛋白的至少一种蛋白质的浓度的至少一种标记，所述浓度的测量在体外进行。

在一个实施例中，N元组标记Mn包括与受试者接受的药物分子的模式有关的至少一种标记，即受试者接受的药物治疗和该治疗的剂量。

在一个实施例中，N元组标记Mn包括与脑或脊髓中的白质损伤的位置和/或数目有关的至少一种标记。

在一个实施例中，K元组标记Mk包括指示受试者的大脑的一部分的容量测定的至少一种成像标记，所述受试者大脑的一部分的容量测定选自海马体容量、全脑容量、小脑容量、皮层下结构容量、皮层厚度和皮层脑沟开口，所述标记来自受试者大脑的至少一部分的磁共振图像。

在一个实施例中，K元组标记Mk包括至少一种成像标记，其指示损伤负荷，例如白质损伤容量，所述标记来自受试者的大脑或脊髓的至少一部分的磁共振图像。

在一个实施例中，K元组标记Mk包括至少一种脑功能成像标记，其选自指示葡萄糖代谢的标记、指示淀粉样蛋白负荷的标记、指示多巴胺能系统的标记和指示脑氧合水平的标记。

在一个实施例中，K元组标记Mk包括选自受试者的认知标记、受试者的运动标记、受试者的情绪标记、受试者的自主性标记、和/或与受试者疾病进展阶段有关的标记中的至少一种标记。

在时间T0采集N元组标记Mn的步骤或在大于或等于T0的时间T*采集K元组标记Mk的步骤期间，采集误差可导致

这样的数据(或标记)可导致预测模型的降级。因此，识别并校正它们是重要的。

为此，在一个实施例中，该方法包括校正标记

在一个实施例中，校正标记

然后，校正标记离群值的步骤包括：对于每个标记Mn，如果其中有问题的标记Mn的值被认为是离群值的受试者数目大于受试者阈值数目，则删除有问题的标记Mn的子步骤，在确定预测模型的步骤期间不考虑所述标记。在一个实施例中，受试者的阈值数目等于多个受试者中的受试者总数的5％(百分之五)。

校正标记离群值的步骤然后包括：对于每个标记Mn，如果其中有问题的标记Mn的值被判定为离群值的受试者数目小于或等于受试者的阈值数目，则对于所涉及的受试者，将其中有问题的标记Mn的值替换为所述标记Mn的最接近的四分位数的值的子步骤。

如果标记Mn的值Xi不满足以下关系，则将其判定为受试者的离群值：

Med–3σ

其中Med是多个受试者的标记Mn的值X

同样，会出现的情况是对于一些受试者，没有数值与给定的标记关联。在这种情况下，有必要校正这种缺失。

为此，在一个实施例中，该方法包括校正缺失的标记值的步骤，其在时间T0获取N元组标记Mn的步骤之后，优选地，在大于或等于T0的时间T*获取K元组标记Mk的步骤之后，且在确定预测模型的步骤之前。

当给定受试者的缺失标记的数量太大时，在确定预测模型MP时考虑该受试者会是不利的。为了考虑到这一方面，在一个实施例中，校正缺失的标记值的步骤包括：对于多个受试者中的每个受试者，当所述受试者的缺失的标记Mn的数目大于标记的阈值数目时，是从多个受试者中删除受试者的子步骤，在确定预测模型MP的步骤中不考虑所述受试者。在一个实施例中，对于标记Mn，标记的阈值数目等于N元组标记Mn中的标记数目的5％(百分之五)。

在一个实施例中，给定标记Mn的添加值等于三个最接近受试者的所述标记的平均值。为此，为标记Mn的缺失值添加预定值的步骤包括确定与缺失的标记Mn值相关联的受试者的三个最接近的受试者的子步骤，该接近度的确定是基于所述受试者的非缺失标记Mn的值；计算三个最接近的受试者的缺失标记的平均值的子步骤；以及添加缺失标记的值的步骤，所述值等于在计算缺失标记的平均值的子步骤中计算出的平均值。

作为备注，对K元组标记Mk的标记Mk不进行缺失数据的校正。实际上，当且仅当与其相关的K元组标记Mk不包括任何缺失的标记Mk时，才在确定预测模型MP时考虑受试者。

此外，当在多个时间Ti执行采集N元组标记Mn以获得多个N元组标记Mn的步骤时，对每个时间获得的多个N元组标记Mn进行离散或缺失的标记Mn的校正。

N元组标记Mn或K元组标记Mk的标记可以包括医学成像标记。因此，确保所述图像的良好质量会是有利的。

为此，根据本发明的方法包括控制成像数据质量的步骤，其在时间T0采集N元组标记Mn的步骤之后，优选地在大于或等于T0的时间T*采集K元组标记Mk的步骤之后，且在确定预测模型的步骤之前。优选地，如果该方法包括这样的步骤，则在离群值校正步骤之前实施该控制步骤。

具体地，控制步骤包括检查采集程序的合规性的第一子步骤。可以通过将采集参数的值与推荐值进行比较以确保后续分析的正确操作来实施验证。这些采集参数值是例如从DICOM文件中获得的。推荐值是根据经验确定的值，并且取决于用于采集的磁共振成像的类型、要从采集中提取的成像标记以及用于提取这些标记的方法。例如，解剖成像标记将优选地通过对3DT1类型的采集进行分割来提取，其具有其他参数，以及空间分辨率为256x256x192mm

控制步骤还包括，当已经按照程序获得图像时，用于验证已能够确定标记的值的图像质量的步骤，也就是说，是否有可能从所述图像获得可靠的分析结果。例如，可以使用自动工具计算从图像强度得出的量度(我们将这些量度称为“描述符”)来评估该可能性。这些量度是该领域的经典量度，例如，这些量度是SNR(信噪比)的量度。在此子步骤结束时，每个图像均与多个描述符关联。然后，监控步骤包括使用分类器(例如，支持向量机(SVM)分类器)评估多个描述符中每个描述符的质量的子步骤，该分类器将多个描述符的值与受试者的训练基地的值进行比较。为分类器的设计建立了有数百名患者的训练基地。成像数据的分析结果可用于每个患者。此外，对于训练基地中的每个受试者，目测评估在分析这些数据后获得的不同结果的可靠性。该评估将构成“黄金标准”。因此，分类器可以自动地评估成像数据的分析结果的预期可靠性。例如，对应于“分析结果将是可靠的”质量的数值的一个或多个组合，对应于“分析算法将根本对这些数据不起作用”的质量的一个或多个其他组合，以及对应于“分析算法可以起作用，但结果不可靠”的质量的一个或多个其他组合相关联。一般而言，训练基地至少要使用200个受试者来构建。有关更多详细信息，可参阅以下文章：Pizarro,R.A.,Cheng,X.,Barnett,A.,Lemaitre,H.,Verchinski,B.A.,Goldman,A.L.,...&Weinberger,D.R.(2016)。基于有监督机器学习算法的结构磁共振脑图像的自动质量评估(Automated quality assessment of structural magnetic resonance brainimages based on a supervised machine learning algorithm).神经信息学前沿(Frontiers in neuroinformatics),10,52；以及Esteban,O.,Birman,D.,Schaer,M.,Koyejo,O.O.,Poldrack,R.A.,&Gorgolewski,K.J.(2017).MRIQC:从不可见部位自动预测MRI图像质量的研究进展(Advancing the automatic prediction of image quality inMRI from unseen sites).PloS one,12(9),e0184661.

通常优选在施用分类器之前对其进行测试。

这是通过所谓的测试基地(通常由大约100个受试者组成)完成的，为此，还可以对分析结果的可靠性进行目测评估。然后，该经过验证的分类器用于确定新图像的质量水平。

当认为成像数据可靠时，技术人员通常使用的工具用于自动分割大脑结构并提取诸如海马体容量(归一化为颅内容量)的标记。此类工具的示例是SPM(www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)、FSL(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/)或Freesurfer(http://freesurfer.net)软件。

最后，检查图像分割的质量会很有用。为此，使用自动化工具评估分割的质量，测量例如分割掩膜及其附近的强度。所提取的强度被馈送到分类器中，例如SVM分类器，以便评估分割的质量。然后以与上述相同的方式进行验证。

当多个描述符的质量高于预定阈值时，保留成像标记。然而，如果多个描述符的质量低于预定阈值，则将成像标记视为缺失。然后，可以在管理离散值或缺失数据的范围内按上述方式对其进行处理。

一旦已经使用根据本发明的第一方面的方法100建立预测模型MP，就可使用所述预测模型MP来确定一个或多个标记的未来值。为此，图3所示的本发明的第二方面涉及一种使用通过实施根据本发明的第一方面的方法100获得的预测模型MP来预测K元组标记Mk的进程，以帮助中枢神经系统的病理学预后的方法200。

根据本发明的第二方面的方法200包括在时间T采集与受试者有关的N元组标记Mn的步骤2E1。该采集步骤可以通过使用一种或多种成像程序、通过操作员输入标记和/或通过从数据库检索所述标记来进行。在此应当理解，所采集的N元组包括与在实施根据本发明的第一方面的方法100时可确定预测模型MP的N元组相同的标记Mn。

方法200还包括从预测模型和与受试者有关的N元组标记Mn确定在时间T+ΔT处与受试者有关的K元组标记Mk的预测值的步骤2E2。优选地，持续时间ΔT大于或等于6个月。优选地，持续时间ΔT小于或等于60个月。

在一个实施例中，根据本发明的第二方面的方法包括在时间T+ΔT处确定K元组标记Mk的预测值的步骤2E2之后，在时间T+ΔT处采集K元组标记Mk的步骤以及修改预测模型的步骤。该采集步骤可以通过使用一种或多种成像程序、通过操作员输入标记和/或通过从数据库检索所述标记来进行。以这种方式，方法200借助于在预测方法的正常情况下进行的新测量来连续地完善和改进预测模型。换句话说，可以通过随时间改变预测模型MP而随时间改变预测方法200，以考虑在预测模型实施期间记录的参数。

根据本发明的第二方面的预测方法200特别适于预测患有认知障碍的受试者或患有与中枢神经系统损伤有关的运动障碍的受试者的神经学状态的标记Mk的进程。在一个示例性实施例中，N元组标记Mn包括全脑容量的标记、基底神经节容量的标记和使用EDSS方法测量的运动标记。K元组标记又包括通过EDSS方法测量的运动标记。

根据本发明的第二方面的预测方法200特别适合于预测海马体容量的标记的进程。在该示例性实施例中，N元组标记Mn包括海马体容量的标记、全脑容量的标记和代表MMSE评分的标记。另外，K元组标记Mk包括海马体容量的标记。

根据本发明的第二方面的预测方法200特别适于预测代表MMSE评分(ΔT＝24个月)的标记的进程。在该示例性实施例中，N元组标记Mn包括与性别、年龄有关的标记、教育水平的标记、代表MMSE评分的标记、白质容量的标记、灰质容量的标记、海马体容量的标记和杏仁核容量的标记。另外，K元组标记Mk包括代表MMSE评分的标记。然后，所使用的预测模型是“脊”类型。

根据本发明的第二方面的预测方法200特别适于预测代表淀粉样蛋白负荷(ΔT＝0)的标记的进程。在该示例性实施例中，N元组标记Mn包括性别、年龄、教育水平的标记、代表遗传状况的标记(APOE4)、代表MMSE评分的标记、白质容量的标记、灰质容量的标记、海马体容量的标记和杏仁核体容量的标记。另外，K元组标记Mk包括代表淀粉样蛋白负荷的标记。然后，所使用的预测模型是“逻辑回归”类型。

类似地，根据本发明的第二方面的预测方法200特别适于预测神经学状态的标记Mk的进程。为此，在一个实施例中，N元组包括全脑容量的标记、海马体容量的标记和使用ADAS方法获得的认知标记。另外，K元组标记Mk包括通过PET成像技术获得的淀粉样蛋白标记。

例如，对于多发性硬化症，仅损伤读数不足以作为预后标记。根据本发明的方法200将通过自动测量例如代表整体萎缩、基底神经节容量、小脑容量、脊髓容量的标记，并结合临床数据，例如代表残疾程度的标记(例如EDSS)或代表认知功能测量的标记(例如SDMT-符号数字模态测试，该测试要求受试者在90秒内替换数字和符号)来帮助调整患者的治疗方案和定制管理。因此，N元组标记Mn可以包括这些标记的全部或一些。

在一个实施例中，当在多个时间Ti执行采集N元组标记Mn以获取多个N元组标记Mn以用于确定预测模型步骤时，在多个时间Tj执行根据本发明的第二方面的方法的采集步骤2E1。此外，将两个连续采集分开的记为ΔTj(等于T

图4所示的本发明的第三方面涉及一种包括用于实施根据本发明的第一方面或第二方面的方法100、200的装置的设备DI。在一个示例性实施例中，该设备30包括计算装置MC(例如处理器)和与所述计算装置MC相关联的存储器MM(例如RAM存储器)。存储器MM被配置为存储指令以及根据本发明的第一或第二方面的方法100、200的实施所必需的数据。在一个示例性实施例中，设备DI还包括输入装置MS和显示装置MA(例如键盘、屏幕、触摸屏等)，以便特别地允许一个或多个操作员输入根据本发明的第一或第二方面的方法100、200的实施所必需的全部或部分标记。在一个实施例中，设备D1还包括连接装置MR(例如网卡)，以便能够与服务器SR交换，所述服务器SR存储实现根据本发明的第一或第二方面的方法100、200所需的全部或部分标记。在一个示例性实施例中，设备D1还包括连接装置MR(例如网卡)，以便能够与一个或多个成像设备A1交换，从而触发一个或多个成像过程和/或取回全部或部分数据，该数据允许生成对于实施根据本发明的第一或第二方面的方法100、200所必需的标记。