包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂（FAS）或FAS配体（FASL）抑制剂、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或TNF受体抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶的药物递送系统

摘要

本公开涉及一种药物递送系统，所述药物递送系统包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS配体(FASL)抑制剂、肿瘤坏死因子‑α(TNF‑α)或TNF受体(TNFR)抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、或半胱氨酸‑天冬氨酸蛋白酶，包括这些化合物的任何组合；以及任选的持续递送组分。这种类型的药物递送系统可用于治疗医学病症，例如遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜、视神经疾患或视神经变性；耳部疾病；神经系统或CNS疾患；或相关病症；或与血管或血液循环的闭塞或阻塞有关的病症，例如卒中、心肌或肾梗死。还描述了药物、制造药物的方法、试剂盒和其他相关产品或方法。

说明书

包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS配体 (FASL)抑制剂、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或TNF受体抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶的药物递送系统

发明人：雷特·M·希夫曼和卢卡斯·舍伊布勒

本申请要求于2018年6月19日提交的美国临时申请号 62/687,173、2018年8月31日提交的美国临时申请号62/725,972、2018年10月18日提交的美国临时申请号62/747,575和2019年1月 3日提交的美国临时申请号62/787,873的权益，这些美国临时申请的全部内容均以引用方式并入本文。2019年6月18日提交的 PCT/US19/37774的全部内容也以引用方式并入本文。

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且据此全部内容以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2019年6 月18日，命名为V3563_10002WO01_SL.txt，并且大小为3605字节。

发明内容

本公开涉及一种药物递送系统，所述药物递送系统包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS配体(FASL)抑制剂、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或TNF受体(TNFR)抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，包括这些化合物的任何组合；以及任选的持续递送组分。这种类型的药物递送系统可用于治疗医学病症，例如遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜、视神经疾患或视神经变性；耳部疾病；神经系统或CNS疾患；或相关病症；或与血管或血液循环的闭塞或阻塞有关的病症，例如卒中、心肌或肾梗死。

一些实施方式包括一种药物递送系统，所述药物递送系统包含：第一活性药物成分(API)和持续递送组分，其中所述第一API为神经营养剂、FAS/FASL抑制剂、TNF-α/TNFR抑制剂、线粒体肽、趋化因子抑制剂、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，或它们的组合。

一些实施方式包括一种治疗医学病症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用本文所述的药物递送系统，其中所述医学病症包括：1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或CNS疾患。

FAS/FASL抑制剂、TNF-α/TNFR抑制剂、线粒体肽、趋化因子抑制剂、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶或它们的组合在用于治疗1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或CNS疾患的药物递送系统的制备中的用途，其中所述药物递送系统还包含持续递送组分。

一种试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的药物递送系统和具有所述药物递送系统用于治疗1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或CNS疾患的使用说明的标签。

具体实施方式

关于主题药物递送系统，神经营养剂可包括CNTF化合物或另一种神经营养剂，CNTF化合物包括任何具有与睫状神经营养因子 (CNTF)相似的结构或活性的化合物，包括CNTF、CNTF蛋白衍生物、或CNTF肽。示例包括CNTF；含有CNTF序列的一部分的肽，例如6号肽(P6；Ac-VGDGGLFEKKL-NH2(SEQ ID NO:1)) 和21号肽(P21；Ac-DGGL

可以在药物递送系统中使用任何合适量的神经营养剂，例如 CNTF化合物、NGF、BDNF、GDNF等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6 μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约 3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30- 40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80- 90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约 0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300- 400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800 μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10 mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的神经营养剂(例如CNTF 化合物、NGF、BDNF、GDNF等)可以提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的神经营养剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

有用的FAS或FASL抑制剂包括双环醇、FLIP；MET12 (HHIYLGAVNYIY(SEQ ID NO:3)、HHIYLGATNYIY(SEQ ID NO:4)或H

可以在药物递送系统中使用任何合适量的FAS或FASL抑制剂，例如双环醇、FLIP、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11、ONL1204、H

在药物递送系统中使用上述给定量的FAS或FASL抑制剂(例如双环醇、FLIP、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、或化合物11、ONL1204、H

有用的TNF-α或TNFR抑制剂包括依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、阿达木单抗(golimumab)、TNFR1选择性拮抗突变体TNF(R1antTNF)、DMS5540、TNF受体-一个沉默子(TROS)、ATROSAB。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的TNF-α或TNFR抑制剂，例如依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗、阿达木单抗、R1antTNF、DMS5540、TROS、ATROSAB等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200- 300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700 μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3 mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8- 9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01- 10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的TNF-α或TNFR抑制剂，例如依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗、阿达木单抗、R1antTNF、DMS5540、TROS、ATROSAB等可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的TNF-α或TNFR 抑制剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

有用的线粒体肽包括humanin、humanin类似物(例如s14G- Humanin、MTP101、醋酸拉米普肽(elamipretide)等)。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的线粒体肽，例如 humanin、humanin类似物、s14G-humanin、MTP101、醋酸拉米普肽等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约 10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约 60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100- 200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600 μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.0100-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6- 10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的线粒体肽(例如humanin、 humanin类似物、s14G-humanin、MTP101、醋酸拉米普肽等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的线粒体肽约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

有用的寡核苷酸包括DNA、RNA等。在一些实施方式中，寡核苷酸为短抑制性RNA或“siRNA”。siRNA可诱导RNA干扰 (RNAi)途径。siRNA的长度可变化(通常为20-25个碱基对)并且在反义链中含有与其靶mRNA的不同程度的互补。一些但不是全部siRNA在有义链和/或反义链的5'或3'末端具有未配对的悬垂碱基。 siRNA包括两条单独链的双链体，以及可以形成包含双链体区的发夹结构的单条链。在一些实施方式中，siRNA靶向FAS(如靶向 FAS的siRNA)，例如FAS siRNA有义(5'- GAAACGAACUGCACCCGGAU-3'(SEQ ID NO:16))；或阴性siRNA有义(5'-UAGCGACUAAACACAUCAA-3'(SEQ ID NO: 17))。在一些实施方式中，siRNA是靶向TNF-α的。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的寡核苷酸，例如DNA、 RNA、siRNA、靶向FAS的siRNA、FAS siRNA有义、阴性siRNA 有义、靶向TNF-α的siRNA等。例如，药物递送系统可含有约0.01- 1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6- 7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01- 100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400 μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约 600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约 4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的寡核苷酸(例如DNA、 RNA、siRNA、靶向FAS的siRNA、FAS siRNA有义、阴性siRNA 有义、靶向TNF-α的siRNA等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的寡核苷酸约1-4周、约1-3个月、约3- 6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

有用的趋化因子抑制剂包括NR58.3-14-3。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的趋化因子抑制剂，例如NR58.3-14-3等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2 μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8 μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约 0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1- 100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500 μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6 mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的趋化因子抑制剂(例如 NR58.3-14-3等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的趋化因子抑制剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

有用的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(CASPASE)包括CASPASE 2、CASPASE 3、CASPASE8、CASPASE 9等。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的CASPASE，例如 CASPASE 2、CASPASE 3、CASPASE 8、CASPASE 9等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约 4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约 0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约 20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约 70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200- 300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700 μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约1-2mg、约2-3 mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8- 9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01- 10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的CASPASE(例如 CASPASE 2、CASPASE 3、CASPASE 8、CASPASE 9等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的CASPASE约 1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12- 18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

药物递送系统可含有两种不同的化合物，该两种不同的化合物为神经营养剂、FAS/FASL抑制剂、TNF-α/TNFR抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。例如，第一化合物和第二化合物可为表2中标识的那些化合物。

关于表2中标识的两种组合中的每一者，在一些实施方式中，第一化合物和第二化合物与彼此共价结合。在一些实施方式中，第一化合物和第二化合物通过连接基团与彼此共价结合。

例如，通过连接基团结合的一些组合以式1、I、2、A、B、D、 E、F、G、H、J、K、M、N、O、P、Q、R、S、T和U表示：

在一些实施方式中，药物递送系统包含以下药物组合中的一者：包括药物的盐类；游离酸；或游离碱；共价连接的(例如通过连接基团L，包括由式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7或L-8表示的基团)或非共价连接的：CNTF和CNTF的蛋白衍生物；CNTF和 CNTF肽；CNTF和21号肽；CNTF和21号肽；CNTF和rhCNTF； CNTF和NGF；CNTF和BDNF；CNTF和GDNF；CNTF和双环醇； CNTF和FLIP；CNTF和MET12；CNTF和来自表1的化合物1； CNTF和来自表1的化合物2；CNTF和来自表1的化合物3；CNTF 和来自表1的化合物4；CNTF和来自表1的化合物5；CNTF和来自表1的化合物6；CNTF和来自表1的化合物7；CNTF和来自表1的化合物8；CNTF和来自表1的化合物9；CNTF和来自表1的化合物 10；CNTF和来自表1的化合物11；CNTF和ONL1204；CNTF和 H

关于任何相关的结构表示，例如式1、I、2、D、E或F，Neu— H为神经营养剂，例如上述神经营养剂。

关于任何相关的结构表示，例如式1、A、G、H、J或K， FAS—H为FAS/FASL抑制剂，例如上述FAS/FASL抑制剂。

关于任何相关的结构表示，例如式I、B、G、M、N或O， TNF—H为TNF-α/TNFR抑制剂，例如上述TNF-α/TNFR抑制剂。

关于任何相关的结构表示，例如式2、H、M、P、Q或R， Mit—H为线粒体肽，例如上述线粒体肽。

关于任何相关的结构表示，例如式A、B、D、P、S或T， Nuc—H为寡核苷酸，例如上述寡核苷酸。

关于任何相关的结构表示，例如式E、J、N、Q、S或U，CK— H为趋化因子抑制剂，例如上述趋化因子抑制剂。

关于任何相关的结构表示，例如式F、K、O、R、T或U， CAS—H为半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，例如上述半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。

关于任何相关的结构表示，即包括L的结构，例如1、I、2、3、 4、5、6、7、A、B、C、C1、D、E、F、G、H、J、K、M、N、O、 P、Q、R、S、T、U、II、IID、3D、4D、5D、6D或7D(式C、II、 IID、3-7和3D-7D如下所示)，L为由经验式C

关于任何L，a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方式中，a为1-5、 5-10、10-15、15-20、1-10或10-20。

关于任何L，b为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、 28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42 或43。在一些实施方式中，b为1-10、10-20、20-30、30-40、40-43、 1-15、15-30或30-43。

关于任何L，c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，c为0-2、2-4、4-6、6-8、8-10、0-3、3-6或6-10。

关于任何L，d为0、1或2。在一些实施方式中，d为0。在一些实施方式中，d为1。在一些实施方式中，d为2。

在一些实施方式中，L可以由式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L- 6、L-7或L-8表示：

关于任何相关的结构表示，例如式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、 L-6、L-7或L-8，L

关于任何L

关于任何L

关于任何L

关于任何L

关于任何相关的结构表示，例如式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、 L-6、L-7或L-8，在一些实施方式中，L

-(CH

-(CH

-(C

-(C

关于任何相关的结构表示，例如式L

关于任何相关的结构表示，例如式L

关于任何相关的结构表示，例如式式L

持续递送组分为药物递送系统的一部分，所述部分允许药物在体内保持达持续的时间段，例如长到超过药物被代谢或从体内排出所花费的时间。通常，持续递送组分为植入物，例如固体植入物，所述植入物通过将药物封装或以其他方式包埋到植入物中来起作用。如果植入物是可生物降解的或可生物蚀解的，则药物可能会随着植入物生物降解或生物蚀解而被释放出来。植入物也可为多孔的，使得在一段时间内，药物可以扩散出植入物。可生物降解或可生物蚀解的植入物可为多孔的或无孔的。通常，不可生物降解或不可生物蚀解的植入物为多孔的，并且药物通过扩散释放。然而，其他机制也可运行，例如渗透泵。

可以将药物物理捕获在持续递送组分中和/或可以使药物与作为持续递送组分的一部分的分子共价结合。

用于多孔或非多孔可生物降解植入物的可生物降解材料的典型示例通常包括基于二氧化硅的材料或有机可生物降解材料，例如聚合物，包括聚(D,L-乳酸)(PLA)和聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸) (PLGA)、聚酯酰胺(PEA，DSM chemical)和聚己内酯(PCL)；水凝胶，例如聚乙烯醇(PVA)、PEG胺、PEG-N-羟基琥珀酰胺酯 (如Ocular Therapeutix)等；基于胶原蛋白的材料(例如Euclid systems)；或它们的组合。

有许多合适的基于二氧化硅的持续递送组分。

一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包括通过将包含经包封的药物的二氧化硅粒子与二氧化硅溶胶混合而可获得的二氧化硅水凝胶复合物，其中所获得的水凝胶复合物为剪切稀化的。这种类型的递送系统是可注射的、基于全二氧化硅的微粒-二氧化硅水凝胶控释系统，所述系统使用不同类型的经包封的治疗剂和生物活性剂来显著减少暴释(burst)。在2018年4月24日授予Jokinen等人的美国专利号9,949,922中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，该专利的全部内容以引用方式并入本文。

另一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包含流动的二氧化硅组合物和包含药物的凝胶，所述基于二氧化硅的持续递送组分可通过生产包含溶胶-凝胶转换的流动的二氧化硅组合物的方法获得，其中进行再分散。再分散包括在已经达到溶胶-凝胶转换的凝胶点之后将液体添加到通过溶胶-凝胶转换形成的凝胶中，并且添加在达到凝胶点之后足够短的时间内进行，以在混合所述凝胶和所述液体后产生流变学上均匀流动的二氧化硅组合物，所述组合物是并且保持为原样可通过22G细针注射或者通过<30s的短暂搅拌而可通过22G 细针注射。这些流动并且可注射的持续递送二氧化硅组合物可增加经包封的治疗剂的稳定性并保持其活性。在Jokinen等人的于2014年 2月27日公开的美国专利申请号20140057996中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，该美国专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

另一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包含组合物，所述组合物包含可生物蚀解的基于硅的多孔载体材料，其中所述载体材料载有药物和至少一种无定形糖，任选地还包含结晶抑制剂。这些递送系统包括将生物分子装载到二氧化硅载体材料的孔中，由此使所述生物分子稳定化。然而，这些系统还可用于小分子治疗化合物。在2017年3月28日授予Barnett等人的美国专利号9,603,801中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，该美国专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

另一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包括可生物蚀解的装置，例如用于以受控方式递送药物的植入物。所述装置包括浸渍有或装载有药物的基于硅的多孔载体材料。这些特定的硅载体材料包含至少一种设置在所述载体材料的孔中的大分子治疗剂。据信将大治疗分子装载到载体材料的孔中可使所述大分子稳定化。在许多实施方式中，大分子为蛋白质，并且孔的平均大小介于约15nm至约40nm之间，并且蛋白质的分子量为约100,000amu至约200,000 amu。在2017年11月7日授予Ashton等人的美国专利号9,808,421、2016年5月10日授予Ashton等人的美国专利号9,333,173和Ashton 等人的于2014年9月28日公开的美国专利公开号20140271764中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，所有这些专利的全部内容以引用方式并入本文。

持续递送组分可具有任何合适的质量，例如约10μg-100mg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约100-200 μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约 1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约10-20mg、约20-30mg、约 30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg、约90-100mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800 mg、约800-900mg、约900-1,000mg、约1-2g、约2-3g、约3-4g、约4-5g、约5-6g、约6-7g、约7-8g、约8-9g、约9-10g、约10-20g、约20-30g、约30-40g、约40-50g、约50-60g、约60-70g、约70-80g、约80-90g、约90-100g、约100-200g、约200-300g、约300-400g、约400-500g、约500-600g、约600-700g、约700-800g、约800-900g、约900-1,000g、约10-100μg、约100-1,000μg、约1-10mg、约10-100mg、约100-1,000mg、约1-10g、约10-100 g、或约100-1,000g。对于递送到眼睛上或眼睛内的药物递送系统，约1g或更少、或100mg或更少的上述范围可为特别感兴趣的。

持续递送组分可为植入物的任何合适百分比，例如约1-99重量％、约1-10重量％、约10-20重量％、约20-30重量％、约30-40重量％、约40-50重量％、约50-60重量％、约60-70重量％、约70-80 重量％、约80-90重量％、约90-99重量％、约1-30重量％、约30-65 重量％、约65-99重量％、约1-50重量％、或约50-99重量％。

药物递送系统可具有任何合适的大小，例如约10μg-100mg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约100-200 μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约 1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约10-20mg、约20-30mg、约 30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg、约90-100mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800 mg、约800-900mg、约900-1,000mg、约1-2g、约2-3g、约3-4g、约4-5g、约5-6g、约6-7g、约7-8g、约8-9g、约9-10g、约10-20g、约20-30g、约30-40g、约40-50g、约50-60g、约60-70g、约70-80g、约80-90g、约90-100g、约100-200g、约200-300g、约300-400g、约400-500g、约500-600g、约600-700g、约700-800g、约800-900g、约900-1,000g、约10-100μg、约100-1,000μg、约1-10mg、约10-100mg、约100-1,000mg、约1-10g、约10-100 g、或约100-1,000g。对于递送到眼睛上或眼睛内的药物递送系统，约1g或更少、或100mg或更少的上述范围可为特别感兴趣的。

用于植入物的不可生物降解或不可生物蚀解的材料的典型示例包括硅氧烷或PVA作为半透膜(如Psivida)。

其他潜在的持续递送组分可以根据基于细胞的方法，如包封细胞技术；和储层型方法(reservoir type approach)(forsight4； Replenish)。

神经营养剂、FAS/FASL抑制剂、TNF-α/TNFR抑制剂和/或线粒体肽可以或可以不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，神经营养剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，神经营养剂不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，FAS/FASL抑制剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，FAS/FASL抑制剂不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，TNF-α/TNFR抑制剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，TNF-α/TNFR抑制剂不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，线粒体肽共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，线粒体肽不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，寡核苷酸共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，寡核苷酸不共价附接到持续递送组分。

例如，可以使用由下式表示的化合物将神经营养剂共价附接到持续递送组分：

其中Neu—H为神经营养剂，例如上述神经营养剂。

可以使用由下式表示的化合物将寡核苷酸共价附接到持续递送组分：

其中Nuc-H为寡核苷酸，例如上述寡核苷酸。

可以使用由下式表示的化合物将FAS/FASL抑制剂共价附接到持续递送组分：

其中FAS-H为FAS/FASL抑制剂，例如上述FAS/FASL抑制剂。

可以使用由下式表示的化合物将TNF-α/TNFR抑制剂共价附接到持续递送组分：

其中TNF—H为TNF-α/TNFR抑制剂，例如上述TNF-α/TNFR 抑制剂。

可以使用由下式表示的化合物将线粒体肽共价附接到持续递送组分：

其中Mit—H为线粒体肽，例如上述线粒体肽。

可以使用由下式表示的化合物将趋化因子抑制剂共价附接到持续递送组分：

其中CK—H为趋化因子抑制剂，例如上述趋化因子抑制剂。

可以使用由下式表示的化合物将半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶共价附接到持续递送组分：

其中CAS-H为半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，例如上述半胱氨酸- 天冬氨酸蛋白酶。

关于任何相关的结构表示，例如式C、3、4、II、5、6或7，R

关于任何相关的结构表示，例如式C、3、4、II、5、6或7，R

关于任何相关的结构表示，例如式C、3、4、II、5、6或7或以下化合物，R

式3的化合物的示例为：VGDGGLFEKKL-PEG-Si(OH)

式C或3-5的SiOR

Nuc—L—D

式C1

Neu—L—D

式3D

FAS—L—D

式4D

TNF—L—D

式IID

Mit—L—D

式5D

CK—L—D

式6D

CAS—L—D

式7D

药物递送系统还可任选地含有抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、3,4-二羟基苯甲酸、半胱氨酸等。

对于一些治疗，可以在降低的温度下注射药物递送系统以改善所述药物递送系统的性能，所述降低的温度为例如约-7℃至约17℃、约-7℃至约0℃、约0℃至约5℃、约5℃至约10℃、约10℃至约 17℃等。例如，这可以提供更持久的药物递送、更一致的药物水平、改善的药物效力等。

可以通过任何合适的方法(例如通过注射或手术植入身体的任何部分、口服施用或局部施用至眼睛或皮肤)将含有神经营养剂、 FAS/FASL抑制剂、TNF-α/TNFR抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶和任选的持续递送组分的药物递送系统(在本文中称为“主题药物递送系统”)施用于哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，将主题药物递送系统注射或以其他方式植入到眼睛中，所述眼睛包括：前房、后房、结膜下间隙(subconjunctival space)或眼球筋膜下间隙(subtenon’s space)。在一些实施方式中，主题药物递送系统可以皮下或直接注射到组织 (例如心脏、大脑或耳蜗中或周围)、血管结构(例如冠状动脉或脑动脉)中、或脑脊髓液(CSF)中、或与CSF或玻璃体连通的贮库(reservoir)中。

在一些实施方式中，主题药物递送系统可以直接注射到心脏中，注射或植入动脉(冠状动脉)内，或通过导管递送到心肌梗死区域。

在一些实施方式中，主题药物递送系统可以直接注射到脑中，注射或植入动脉(通常是颈动脉、脑或椎动脉)内，或通过导管递送到梗死(卒中)区域。

可以将用于递送主题药物递送系统的导管与用于执行机械栓子切除术/血栓切除术或支架置入的装置组合。

主题药物递送系统可以例如在栓子切除术/血栓切除术或支架置入之后作为推注施用，或者可以在0.1分钟至30天、0.1-10分钟、 10-20分钟、20-40分钟、40-60分钟、1-2小时、2-3小时、3-4小时、 4-5小时、5-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-18小时、 18-24小时、1-2天、2-3天、3-4天、4-5天、5-6天、6-7天、1-2周、2-3周或约3-4周的时段内持续输注至感兴趣的区域。

主题药物递送系统可延长药物在体内保持的时间量。例如，药物递送系统可提供治疗水平的药物至少约2周、至少约4周、至少约 6周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约1.5年、至少约2 年、至少约3年、至少约4年、约1-6个月、约6-12个月、约12-18 个月、约18-24个月、约24-36个月、长达约2年、长达约3年、长达约4年、长达约5年、或长达约10年。可以上述范围中的任何范围一次注射、植入或更换药物递送系统。

在一些实施方式中，可以将主题药物递送系统施用于哺乳动物，例如人类，以治疗影响脉络膜或视网膜的病症或疾病，例如年龄相关性黄斑变性(Age-related MacularDegeneration)、视网膜动脉阻塞(Retinal Artery Occlusion)、视网膜静脉阻塞(RetinalVein Occlusion)、视网膜脱离(Retinal Detachment)、浆液性中心性视网膜炎(CentralSerous)、脉络膜视网膜病变(Chorioretinopathy)、糖尿病性视网膜病变(DiabeticRetinopathy)、黄斑毛细血管扩张症 (Macular Telangiectasia)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变 (Familial Exudative Vitreoretinopathy)、早产儿视网膜病变 (Retinopathyof Prematurity)、玻璃体黄斑牵拉(Vitreomacular Traction)、黄斑裂孔/皱褶(MacularHole/Pucker)、眼外伤 (Ocular Trauma)、病理性近视(Pathologic Myopia)、葡萄膜炎(Uveitis)(匍行性脉络膜病变(serpiginous choroidopathy)、交感性眼炎(sympatheticophthalmia)、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变 (birdshot retinochoroidopathy)、急性多病灶性盾鳞状色素上皮病变(Acute Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy)(AMPPE)、白塞氏病(Behcet’s Disease)、结节病(Sarcoidosis)、Vogt-小柳原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada’s Disease)(VKH))、眼皮肤白化病(Oculocutaneous albinism)、视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa)(RP)、无脉络膜症(Choroideremia)、莱伯氏先天性黑蒙症(Leber’s Congenital Amaurosis)(LCA)、Usher综合征 (Usher Syndrome)、斯特格氏病(Stargardt’s Disease)、青少年X 连锁视网膜劈裂症(Juvenile X-LinkedRetinoschisis)、Leber遗传性视神经病变(Leber’s Hereditary Optic Neuropathy)、贝斯特病(Best Disease)、全色盲(Achromatopsia)、锥杆细胞营养不良(Cone- RodDystrophies)、脑回状萎缩(Gyrate Atrophy)、青少年黄斑变性(Juvenile MacularDegeneration)、卡恩斯-塞尔综合征(Kearne- Sayre Syndrome)等，或它们的组合。

在一些实施方式中，可以将主题组合物施用于哺乳动物，例如人类，以治疗影响视神经的病症或疾病，例如青光眼(Glaucoma) (原发性开角型青光眼(Primary Open-AngleGlaucoma)(POAG)、急性原发性闭角型青光眼(Acute Primary Angle Close Glaucoma)(APACG)、慢性闭角型青光眼(Chronic Angle Closure Glaucoma)、色素性青光眼(Pigmentary Glaucoma)、假性剥脱性青光眼(Pseudoexfoliation Glaucoma)、正常眼压性青光眼(Normal Tension Glaucoma)、小儿青光眼(Pediatric Glaucoma)和继发性青光眼(the secondary glaucomas))、缺血性视神经病变(Ischemic Optic Neuropathy)、视神经炎/视神经脊髓炎(Optic Neuritis/Neuromyelitis Optica)、Leber遗传性视神经病变、视神经萎缩(Optic Atrophy)、视盘水肿(Optic Nerve Edema)、颅内高压 (IntracranialHypertension)(假性脑瘤(Pseudotumor Cerebri))等，或它们的组合。

在一些实施方式中，可以将主题药物递送系统施用于或植入哺乳动物，例如人类，以治疗耳部疾患，例如美尼尔氏病(Meniere’s Disease)、感觉神经性听力丧失(Sensorineural Hearing loss)(包括与耳毒性(ototoxicity)有关、与耳毒性相关或由耳毒性造成的听力丧失)；免疫介导的听力丧失(immune-mediated hearing loss)；遗传性(包括Usher、Alport、Waardenburg)听力丧失；与噪声有关、与噪声相关或由噪声造成的听力丧失；老年性耳聋(presbycusis)；创伤性听力丧失(traumatic hearing loss)；与血管损伤有关、与血管损伤相关或由血管损伤造成的听力丧失；与感染有关、与感染相关或由感染造成的听力丧失等，或它们的组合。

在一些实施方式中，可以将主题药物递送系统施用于或植入哺乳动物，例如人类，以治疗中枢神经系统(CNS)疾患，例如阿尔茨海默氏病/痴呆症(Alzheimer's Disease/Dementias)、缺氧症 (Anoxia)、卒中(Stroke)、弗里德希氏共济失调(Friedreich’sAtaxia)、共济失调毛细血管扩张症(Ataxia Telangiectasia)、 Asperger综合征(自闭症(Autism))、颅内高压(假性脑瘤)、创伤性脑损伤(Traumatic Brain Injury)、脑震荡(concussion)、糖尿病性神经病变(Diabetic Neuropathy)、肌张力障碍(Dystonias)、原发性颤抖症(Essential Tremor)、癫痫(Epilepsy)、赖利-戴综合征(Riley Day Syndrome)、神经节苷脂沉积症(Gangliosidoses)、巨细胞动脉炎(Giant Cell Arteritis)、格林-巴利综合征(Guillain- Barre Syndrome)、亨廷顿病(Huntington Disease)、雷夫叙姆病(Refsum Disease)、卡恩斯-塞尔综合征(Kearne-Sayre Syndrome) 和其他线粒体肌病包括Leber视神经病变、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis)、多系统萎缩症(Multisystem Atrophy)、重症肌无力(Myasthenia Gravis)、AIDS神经系统并发症、视神经脊髓炎(Neuromyelitis Optica)(德维克病)、自身免疫性脑炎/脊髓炎(Autoimmune encephalitis/myelitis)、橄榄体脑桥小脑萎缩(OlivopontocerebellarAtrophy)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、周围神经病变(PeripheralNeuropathies)、庞贝病 (Pompe Disease)、摇晃婴儿综合征(Shaken Baby Syndrome)、泰-萨二氏病(Tay-Sachs Disease)、Wallenburg综合征、血管炎 (Vasculitis)等，或它们的组合。

实施例1：特征为酰胺键的6号肽-L-MET12的固相合成：

使用本领域已知的方法，将6号肽在NH

实施例2：特征为酯键的6号肽-L-MET12的固相合成：

使用本领域已知的方法，将6号肽在NH

发明人具体设想了以下实施方式：

实施方式1.一种药物递送系统，所述药物递送系统包含：神经营养剂、FAS/FASL抑制剂、TNF-α/TNFR抑制剂、线粒体肽、趋化因子抑制剂或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶；以及任选的持续递送组分。

实施方式2.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述神经营养剂。

实施方式3.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述FAS/FASL抑制剂。

实施方式4.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述TNF-α/TNFR抑制剂。

实施方式5.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述线粒体肽。

实施方式6.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述神经营养剂和所述FAS/FASL抑制剂两者。

实施方式7.根据实施方式6所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述FAS/FASL抑制剂彼此共价结合。

实施方式8.根据实施方式7所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述FAS/FASL抑制剂通过连接基团彼此共价结合。

实施方式9.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述神经营养剂和所述TNF-α/TNFR抑制剂两者。

实施方式10.根据实施方式9所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述TNF-α/TNFR抑制剂彼此共价结合。

实施方式11.根据实施方式10所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述TNF-α/TNFR抑制剂通过连接基团彼此共价结合。

实施方式12.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述神经营养剂和所述线粒体肽两者。

实施方式13.根据实施方式12所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述线粒体肽彼此共价结合。

实施方式14.根据实施方式13所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述线粒体肽通过连接基团彼此共价结合。

实施方式15.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13或14所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括 CNTF肽。

实施方式16.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括6号肽。

实施方式17.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15或16所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括21号肽。

实施方式18.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16或17所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括重组CNTF。

实施方式19.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17或18所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括BDNF。

实施方式20.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括GDNF。

实施方式21.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括FLIP。

实施方式22.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括MET12。

实施方式23.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括ONL1204。

实施方式24.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括FAS凋亡抑制分子。

实施方式25.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括核仁蛋白3。

实施方式26.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25 所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括DcR1。

实施方式27.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25 或26所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括DcR2。

实施方式28.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26或27所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂包括DcR3。

实施方式29.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27或28所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR抑制剂包括依那西普。

实施方式30.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28或29所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR抑制剂包括英夫利昔单抗。

实施方式31.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29或30所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR 抑制剂包括戈利木单抗。

实施方式32.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30或31所述的药物递送系统，其中所述TNF- α/TNFR抑制剂包括赛妥珠单抗。

实施方式33.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32所述的药物递送系统，其中所述 TNF-α/TNFR抑制剂包括阿达木单抗。

实施方式34.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32或33所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR抑制剂包括R1antTNF。

实施方式35.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR抑制剂包括DMS5540。

实施方式36.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34或35所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR抑制剂包括TROS。

实施方式37.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR抑制剂包括ATROSAB。

实施方式38.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括humanin。

实施方式39.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括humanin类似物。

实施方式40.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括s14G-Humanin。

实施方式41.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40 所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽包括MTP101。

实施方式42.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40 或41所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分是基于二氧化硅的。

实施方式43.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41或42所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分是多孔的。

实施方式44.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41或42所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分是非多孔的。

实施方式45.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43或44所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂共价附接到所述持续递送组分。

实施方式46.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44或45所述的药物递送系统，其中所述FAS/FASL抑制剂共价附接到所述持续递送组分。

实施方式47.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或46所述的药物递送系统，其中所述TNF- α/TNFR抑制剂共价附接到所述持续递送组分。

实施方式48.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46或47所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽共价附接到所述持续递送组分。

实施方式49.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、47或48所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂不共价附接到所述持续递送组分。

实施方式50.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、47、48或49所述的药物递送系统，其中所述 FAS/FASL抑制剂不共价附接到所述持续递送组分。

实施方式51.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、48、49或50所述的药物递送系统，其中所述TNF-α/TNFR抑制剂不共价附接到所述持续递送组分。

实施方式52.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述线粒体肽不共价附接到所述持续递送组分。

实施方式53.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2018年4月24日授予Jokinen 等人的美国专利号9,949,922中所述的类型。

实施方式54.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为Jokinen等人的于2014年2月27 日公开的美国专利申请公开号20140057996中所述的类型。

实施方式55.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2017年3月28日授予Barnett 等人的美国专利号9,603,801中所述的类型。

实施方式56.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2017年11月7日授予Ashton 等人的美国专利号9,808,421中所述的类型。

实施方式57.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2016年5月10日授予Ashton 等人的美国专利号9,333,173中所述的类型。

实施方式58.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为Ashton等人的于2014年9月28 日公开的美国专利公开号20140271764中所述的类型。

实施方式59.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、 56、57或58所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包含寡核苷酸。

实施方式60.一种药物递送系统，所述药物递送系统包含寡核苷酸和持续递送组分。

实施方式61.根据实施方式59或60所述的药物递送系统，其中所述寡核苷酸包含小干扰RNA(siRNA)。

实施方式62.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、 56、57、58或59所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括神经生长因子(NGF)。

实施方式63.一种治疗医学病症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、 56、57、58、59、60、61或62所述的药物递送系统，其中所述医学病症包括：1)遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜或视神经疾患或变性；2)耳部疾患；或3)神经系统或CNS疾患。

实施方式64.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、55、 56、57、58、59、60、61、62或63所述的药物递送系统或方法，其中所述FAS抑制剂包括双环醇。

实施方式65.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、55、 56、57、58、59、60、61、62或63所述的药物递送系统或方法，其中所述趋化因子抑制剂包括NR58.3-14-3。

序列表

<110> 细胞疗法有限责任公司

<120> 包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂（FAS）或FAS配体（FASL）抑制剂、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或TNF受体抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂或半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶的药物递送系统

<130> V3563.10002WO01

<140>

<141>

<150> 62/787,873

<151> 2019-01-03

<150> 62/747,575

<151> 2018-10-18

<150> 62/725,972

<151> 2018-08-31

<150> 62/687,173

<151> 2018-06-19

<160> 17

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 1

Val Gly Asp Gly Gly Leu Phe Glu Lys Lys Leu

1 5 10

<210> 2

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 2

Asp Gly Gly Leu Gly

1 5

<210> 3

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 3

His His Ile Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr Ile Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 4

His His Ile Tyr Leu Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr

1 5 10

<210> 5

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 5

Tyr Leu Gly Ala

1

<210> 6

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 6

Ile Tyr Leu Gly Ala

1 5

<210> 7

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 7

Tyr Leu Gly Ala Val

1 5

<210> 8

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 8

His Ile Tyr Leu Gly Ala

1 5

<210> 9

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 9

Ile Tyr Leu Gly Ala Val

1 5

<210> 10

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 10

His Ile Tyr Leu Gly Ala Val

1 5

<210> 11

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 11

Ile Tyr Leu Gly Ala Val Asn

1 5

<210> 12

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 12

His His Ile Tyr Leu Gly Ala

1 5

<210> 13

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 13

Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr

1 5

<210> 14

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 14

His His Ile Tyr Leu Gly Ala Val

1 5

<210> 15

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述:合成肽"

<400> 15

Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr Ile

1 5

<210> 16

<211> 20

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述: 合成寡核苷酸"

<400> 16

gaaacgaacu gcacccggau 20

<210> 17

<211> 19

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 源

<223> /说明="人工序列的描述: 合成寡核苷酸"

<400> 17

uagcgacuaa acacaucaa 19