用于在已经经历造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤复发的活性剂

摘要

在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤复发的药物和/或改善存活率的药物，该药物具有2‑氨基‑2‑[4‑(3‑苄氧基苯硫基)‑2‑氯苯基]乙基‑丙‑1,3‑二醇或其药学上可接受的盐作为活性成分。

说明书

技术领域

本发明涉及用于在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤复发和改善存活率的药物制剂。

背景技术

可以在患有用治疗血液恶性肿瘤的正常化学疗法难以治愈的血液恶性肿瘤的患者中进行造血干细胞移植。然而，在已经经历造血干细胞移植的患者中，血液恶性肿瘤可能发生复发，并且其存活率可以得到进一步改善。

2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇(国际非专有名称：moclavimod)及其盐相当于鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂，并且已知它们具有免疫抑制作用(专利文献1)。据报道，上述化合物已经用于治疗肝炎(专利文献2)，用于治疗炎性肠病(专利文献3)，以及用于预防造血干细胞移植后的移植物抗宿主病(GvHD)(专利文献4)，用于促进造血干细胞移植后的移植物存活(专利文献5)等。

然而，尚无报道，其中2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇及其盐用于在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤复发和改善存活率。此外，尚不知晓S1P受体激动剂或其它免疫抑制剂具有此类作用。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：PCT国际公开号WO 03/029205

专利文献2：PCT国际公开号WO 2007/043433

专利文献3：PCT国际公开号WO 2007/091501

专利文献4：PCT国际公开号WO 2014/128611

专利文献5：PCT国际公开号WO 2017/153889

发明概述

本发明解决的技术问题

本发明的目的在于提供在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤的复发的药物制剂和/或改善存活率的药物制剂。

解决技术问题的手段

本申请的发明人发现，包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂可以实现上述目的。因此，完成了本发明。即本发明包括下列方面。

[1]药物制剂，其在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤的复发，该药物制剂包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[2]药物制剂，其在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中改善存活率，该药物制剂包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[3]如[1]或[2]中所述的药物制剂，其与一种或多种另外的免疫抑制剂一起应用。

[4]如[1]-[3]任一项中所述的药物制剂，其中2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的剂量为1-3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇。

[5]如[1]-[4]任一项中所述的药物制剂，其中血液恶性肿瘤为急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病。

[6]如[1]-[5]任一项中所述的药物制剂，其用于患者80天或以上。

[7]如[1]-[6]任一项中所述的药物制剂，其中2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的剂量为3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇，并且其与甲氨蝶呤和环孢素A一起应用。

[8]2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐，其用于在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤的复发。

[9]2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐，其用于改善已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者的存活率。

[10]如[8]或[9]中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其与一种或多种另外的免疫抑制剂一起应用。

[11]如[8]-[10]任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的剂量为1-3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇。

[12]如[8]-[11]任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中血液恶性肿瘤为急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病。

[13]如[8]-[12]任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于患者80天或以上。

[14]如[8]-[13]任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的剂量为3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇，并且其与甲氨蝶呤和环孢素A一起应用。

[15]用于抑制血液恶性肿瘤的方法，该方法包括给已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者施用2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐。

[16]用于改善已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者的存活率的方法，该方法包括给患者施用2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐。

[17]如[15]或[16]中所述的方法，其中将2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的免疫抑制剂一起施用。

[18]如[15]-[17]任一项中所述的方法，其中2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的剂量为1-3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇。

[19]如[15]-[18]任一项中所述的方法，其中血液恶性肿瘤为急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病。

[20]如[15]-[19]任一项中所述的方法，其中该方法用于患者80天或以上。

[21]如[15]-[20]任一项中所述的方法，其中2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的剂量为3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇，并且其与甲氨蝶呤和环孢素A一起应用。

本发明的技术效果

根据本发明，可以提供用于在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中抑制血液恶性肿瘤的复发的药物制剂。此外，可以提供用于改善已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者的存活率的药物制剂。

本发明的实施方式

在本发明的实施方案中，“2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐”可以通过例如WO 03/029184和WO 2006/041019中公开的方法制备。

在本发明的实施方案中，作为其“药学上可接受的盐”的实例，可以提及例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。其中特别优选2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇的盐酸盐。

在本发明的实施方案中，2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的每日剂量可以适当地根据患者的体重、年龄、健康状况等的不同进行选择。例如，剂量优选范围为0.1-30mg/天、更优选范围为0.5-30mg/天、仍然更优选范围为1-3mg/天并且特别是3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇。

在本发明的实施方案中，包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂可以包含药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等。

在本发明的实施方案中，基于本发明所属领域的普通知识，可以将包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂配制成剂型，例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、栓剂和注射剂。特别优选片剂、胶囊剂和注射剂。

在本发明的实施方案中，作为“血液恶性肿瘤”的实例，可以提及例如急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)、B-细胞淋巴瘤(B-lym)、骨髓纤维化(MF)等。就急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病而言，包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂特别地展示出在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中改善存活率的显著作用。

在本发明的实施方案中，对于患者年龄没有特别限制，只要年龄为正常造血干细胞移植的目标年龄即可。当患者进行造血干细胞移植时，患者的年龄优选为18岁或以上。

在本发明的实施方案中，“抑制血液恶性肿瘤复发”是指，与已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的所有患者组的血液恶性肿瘤的复发率相比，或与在上述所有患者组中未施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂的患者组的血液恶性肿瘤的复发率相比，施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其盐的药物制剂的患者组降低了血液恶性肿瘤的复发率。例如，可以由恶性肿瘤复发的患者数相对于已经经历造血干细胞移植的患者总数计算血液恶性肿瘤复发率，时间为患者进行造血干细胞移植后确定的天数(例如半年、1年、1.5年或2年)。此外，还可以通过Kaplan-Meier方法计算复发率。

在本发明的实施方案中，“改善存活率”是指，与已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的所有患者组的存活率相比，或与在上述所有患者组中未施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂的患者组的存活率相比，施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其盐的药物制剂的患者组存活率增加。例如，可以根据存活的患者数相对于已经经历造血干细胞移植的患者总数计算存活率，时间为患者经历造血干细胞移植后确定的天数(例如半年、1年、1.5年或2年)。此外，还可以通过Kaplan-Meier方法计算复发率。

在本发明的实施方案中，包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂可以与通常用于造血干细胞移植的其它免疫抑制剂组合施用于患者。作为此类免疫抑制剂的实例，可以提及的是甲氨蝶呤(MTX)、环孢素A(CyA)、他克莫司(Tac)、麦考酚酯等。包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂优选与甲氨蝶呤和环孢素A或他克莫司一起应用。特别地，在与甲氨蝶呤和环孢素A一起应用的情况下，在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中，抑制血液恶性肿瘤复发的作用和改善存活率的作用是显著的。特别地，在包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂与甲氨蝶呤和环孢素A一起应用，并且2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的剂量为3mg/天的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇，在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中，抑制血液恶性肿瘤复发的作用和改善存活率的作用甚至更显著。这些免疫抑制剂的每日剂量可以根据患者的体重、年龄、健康状况等进行适当选择。环孢素A可以通过静脉内或口服施用，初始剂量为2.5mg/kg，例如每12小时，历时2小时。例如，甲氨蝶呤可以通过静脉内或口服施用，初始剂量为10mg/kg。

包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂的施用在造血干细胞移植之前开始，并且在造血干细胞移植之后进行一定确定的时间期限。例如，施用在造血干细胞移植之前的11天开始，并且进行至造血干细胞移植之后的100天为止。特别地，如果将施用期限设置为80天或以上，则在已经经历造血干细胞移植的患者中表现出显著的抑制血液恶性肿瘤复发的作用和改善存活率的作用。

在与环孢素A一起应用的情况下，例如从施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂开始的第8天时(造血干细胞移植前3天)，开始施用环孢素A。例如，以每12小时历时2小时的2.5mg/kg的初始剂量进行环孢素A的静脉内施用。基于毒性或环孢素A相对于目标谷浓度(150-400mg/L)的浓度进行剂量调整。如果患者可以耐受口服施用，则可以将环孢素A的施用改为口服施用。可以将口服施用的初始剂量设定为静脉内施用的当前剂量。至少每周监测一次环孢素A的剂量，并且将其更改为临床上适合的剂量。

在与他克莫司一起应用的情况下，例如，从包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂开始施用的第8天时(造血干细胞移植前3天)，开始施用他克莫司。例如，以0.03mg/kg的初始剂量开始他克莫司的静脉内施用。后续剂量根据医院标准确定，并且基于血液浓度监测。调整剂量以维持推荐浓度范围5-15ng/mL。

在与甲氨蝶呤一起应用的情况下，甲氨蝶呤的给药时间表和剂量将适应医院标准。例如，从包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂开始施用的第11天时，施用10mg/kg的甲氨蝶呤，并且在第13天和第16天分别施用6mg/kg的甲氨蝶呤。

在与麦考酚酯一起应用的情况下，应根据医院的实践施用麦考酚酯。例如，在小型Seattle-型预处理后每天施用2×100mg麦考酚酯。基于临床副作用调整剂量。

通常，在造血干细胞移植之前进行预处理方案。进行预处理是为了抑制患者的免疫细胞，减少患者的肿瘤细胞，以及破坏患者的造血功能。根据Center for InternationalBlood and Marlow Transplant Research(CIBMTR)的Reduced-Intensity ConditioningRegimen Workshop，将这些预处理方案分类为骨髓摘除预处理(MAC)、降低强度的预处理(RIC)和非骨髓摘除预处理(NMA)。预处理方案是考虑血液恶性肿瘤类型、患者的一般条件、患者年龄等的适当选择。例如，可以提及以下内容。

(1)骨髓摘除预处理

进行高剂量化学疗法、高剂量全身辐射(TBI)或其组合。作为化学治疗剂的实例可以提及的是环磷酰胺(CY)、阿糖胞苷(CA)、依托泊苷(ETP)、白消安(BU)、氟达拉滨(FLU)、美法仑(MEL)、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素A(CyA)等。例如，可以提及由施用环磷酰胺、随后为全身辐射组成的治疗，施用白消安和环磷酰胺组成的治疗等。作为化学疗法和全身辐射方案的实例可以提及的是，例如：

1)氟达拉滨(25mg/m

2)白消安(0.8mg/kg/6小时×2-4天)

3)环磷酰胺(60mg/kg/天×2天)

4)全身辐射(200cGy×2次/天×3天)

(2)降低强度的预处理

降低强度的预处理通过化学疗法与氟达拉滨和烷化剂的组合进行。任选地，组合低剂量的全身辐射。作为与氟达拉滨组合的烷化剂的实例可以提及的是白消安、美法仑、环磷酰胺等。例如，可以提及由氟达拉滨和白消安等的施用组成的治疗。

(3)非骨髓摘除预处理

非骨髓摘除预处理通过化学疗法、使用低剂量全身辐射或其组合进行。例如，可以提及小型Seattle-型预处理，其由氟达拉滨或另外的化学治疗剂(30mg/m

在本发明的实施方案中，“造血干细胞移植”可以包括自体移植和同种异体移植，但优选同种异体造血干细胞移植。

用实施例描述本发明。应当理解，本发明的范围不限于实施例。

实施例

如下所述进行临床试验。

1.免疫抑制剂

下列四种类型的免疫抑制剂用于临床试验。

·2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇盐酸盐(制备成胶囊剂，其包含0.5、1、2、3、4或5mg的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇))

·甲氨蝶呤

·环孢素A

·他克莫司

2.患者

23位患者参与临床试验。患者描述如表1中所示。

[表1]

3.时间表

根据以下时间表进行临床测试。然而，根据患者的状况等适当地进行改变。

A：筛选(从第-50天至第-2天)，基线(第-1天)

B：使用2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇盐酸盐(从第1天至第111天)治疗

B’：与另外的免疫抑制剂一起治疗(根据医院标准等)

C：预处理方案(从第2天至第10天)

D：同种异体造血干细胞移植(第11天)

E：随访(从第12天至第376天)，附加随访(从第377天开始)

4.使用免疫抑制剂治疗

将预定量的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇盐酸盐施用于患者，每天1次，并且使用给药计划表和根据医院标准的剂量等将另外的免疫抑制剂施用于患者。施用于每位患者的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇盐酸盐的每日剂量(以2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇计的值，同样适用于下文的描述)、施用时间期限和另外的免疫抑制剂的类型如表2中所示(KRP：2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇盐酸盐，MTX：甲氨蝶呤，CyA：环孢素A，和Tac：他克莫司)。

[表2]

5.结果

对经历同种异体造血干细胞移植的患者的病情进行一定时间的随访。结果如表3中所示。在该表中，随访期、血液恶性肿瘤的复发天数和死亡天数表示从进行同种异体造血干细胞移植时开始经过的天数。根据Kaplan-Meier方法计算存活率和复发率。

[表3]

根据“Hematopoietic cell transplantation in Japan,the 2017fiscal year,National Survey Report(the Japan Data Center for Hematopoietic CellTransplantation/the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation)”，造血干细胞移植后1年患者的存活率为70.7％。此外，根据“the 2017fiscal year,Resultsof Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Japan”，(the Japan Data Centerfor Hematopoietic Cell Transplantation)”，自体造血干细胞移植后1年患者的存活率为82.7％，同种异体造血干细胞移植后1年患者的存活率为54.9-73.2％。另一方面，从表3中显而易见的是，在施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂的情况中，同种异体造血干细胞移植后1年的患者存活率为75％，因此，包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂可以改善进行造血干细胞移植的患者的存活率。

据报道，HLA-匹配的骨髓摘除移植后血液恶性肿瘤的复发率为约25％至60％％以上(Curr Hematol Malig Rep.2013June；8(2):132-140)。另一方面，表3显示，在施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂的情况中，同种异体造血干细胞移植后1年血液恶性肿瘤的复发率为40％。

表4显示对于每种血液恶性肿瘤在同种异体造血干细胞移植后1年患者的血液恶性肿瘤的复发率和存活率。

[表4]

根据上述“the 2017 fiscal year,Results of Hematopoietic Stem CellTransplantation in Japan”，同种异体造血干细胞移植后1年患者的存活率为54.9-73.2％。另一方面，表4显示，在患有急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病的患者中施用包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂的情况中，同种异体造血干细胞移植后1年患者的存活率分别为100％和75％，因此，显而易见的是，包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂改善了患有急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病的患者的存活率。

表5显示根据包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂的每种施用期限在同种异体造血干细胞移植后1年时患者的血液恶性肿瘤复发率和存活率。

[表5]

根据上述“the 2017fiscal year,Results of Hematopoietic Stem CellTransplantation in Japan”，同种异体造血干细胞移植后1年患者的存活率为54.9-73.2％。另一方面，表5显示，在将包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂施用100天或以上、80天或以上或60天或以上的情况中，同种异体造血干细胞移植后1年患者的存活率分别为84％、86％和77％，因此，显而易见的是，包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂改善了进行造血干细胞移植的患者的存活率。

此外，如上所述，据报道，HLA-匹配的骨髓摘除移植后的血液恶性肿瘤复发率为约25％至超过60％。另一方面，表5显示，在将包含2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂施用100天或以上或80天或以上的情况中，同种异体造血干细胞移植后1年患者的血液恶性肿瘤复发率分别为20％和24％，因此，也显而易见的是，上述药物制剂抑制进行造血干细胞移植的患者的血液恶性肿瘤复发。

表6显示使用每种免疫抑制剂的同种异体造血干细胞移植后1年血液恶性肿瘤的复发率和患者的存活率。

[表6]

根据上述“the 2017fiscal year,Results of Hematopoietic Stem CellTransplantation in Japan”，同种异体造血干细胞移植后1年的患者存活率为54.9-73.2％。另一方面，表6显示，在以组合方式施用包含3mg的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂、甲氨蝶呤和环孢素A作为免疫抑制剂的情况中，同种异体造血干细胞移植后1年的患者存活率为100％，因此，显而易见的是，免疫抑制剂改善了进行造血干细胞移植的患者的存活率。

此外，如上所述，据报道HLA-匹配的骨髓摘除移植后血液恶性肿瘤的复发率为约25％至超过60％。另一方面，表6显示，在包含3mg 2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1,3-二醇或其药学上可接受的盐的药物制剂、甲氨蝶呤和环孢素A组合作为免疫抑制剂施用的情况中，同种异体造血干细胞移植后1年患者的血液恶性肿瘤的复发率为20％，因此，也显而易见的是，上述免疫抑制剂抑制进行造血干细胞移植的患者中血液恶性肿瘤的复发。

工业实用性

根据本发明，在已经经历用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞移植的患者中，能够抑制血液恶性肿瘤复发并且还能够改善存活率。因此，可以提供用于治疗血液恶性肿瘤的新的治疗选择。