神经活性甾类化合物及其使用方法

摘要

本申请提供了(3α,3β)‑二取代的17β甾族化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物，其用于预防和治疗各种CNS相关的病症。

说明书

本申请是基于申请日为2014年3月13日，申请号为201480026165.4(PCT/US2014/026784)，发明名称为：“神经活性甾类化合物及其使用方法”的专利申请的分案申请。

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年3月13日递交的美国临时专利申请U.S.S.N 61/779,735的优先权，其内容通过引用合并于此。

背景技术

脑兴奋性被定义为动物的唤醒水平，即从昏迷到惊厥的连续过程，并通过不同神经递质调节。一般来说，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。静止时，神经元膜具有约-70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部为负性。电位(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K

NMDA受体在CNS中高度表达，并参与到兴奋性突触传递中。在一些情况中激活这些受体有助于突触可塑性，并在其它情况中导致兴奋性中毒。这些受体是配体门控的离子通道，其在结合了神经递质谷氨酸和甘氨酸后允许Ca

已显示，神经活性甾类化合物，如孕烯醇酮硫酸盐(PS)，对几种类型的神经递质受体直接发挥调节效果，如GABAA、甘氨酸、AMPA、红藻氨酸盐和NMDA受体。NMDA受体被PS正调节，然而例如根据受体的亚单元组成，调节程度变化显著。

除了PS，还显示几种其它的3β-羟基甾类化合物增强NMDA受体(例如参见Paul等人，J.Pharm.and Exp.Ther.1994，271，677-682)。近来，3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物(被称作Org-1)被报道为NMDA(NR1a/NR2A)的正调节剂。发现Org-1相对GABAA选择性调节NMDA(例如参见Madau等人，Program No。613.2/B87。2009Neuroscience MeetingPlanner.Chicago，IL:Society for Neuroscience，2009；Connick等人，ProgramNo.613.1/B86。2009 Neuroscience Meeting Planner.Chicago，IL:Society forNeuroscience，2009；Paul el al.，J.Neurosci.2013，33，17290-17300)。

需要新的和改进的神经活性甾类化合物，其调节脑兴奋性以预防和治疗CNS相关的病症。此处所述的化合物、组合物以及方法都直接指向该目标。

发明内容

本发明的发明人在进行对用于NMDA调节的Org-1类似物的开发(其部分内容在PCT/US2012/054261中描述，其内容通过引用合并于此)中发现了元素的几种具体组合，其提供了具有相对更好性质的NMDA调节剂。例如，如表1中所示，相对于在C

因而，在一方面，提供了式(I)的化合物及其药学可接受的盐；

其中:

R

R

R

R

X为–C(R

R

R

R

并进一步条件是：

(1)R

(2)R

(3)R

在另一方面，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂。

在又一方面，提供了用于治疗或预防与NMDA调节有关的CNS相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的化合物或其药学可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，CNS相关的病症为适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、社交恐惧症和泛化性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感分裂性精神障碍)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征(Rett syndrome))、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、癫痫症(包括癫痫持续状态和癫痫症的单基因形式，如Dravet病和结节性硬化症(TSC))、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)和耳鸣。在某些实施方案中，这些化合物可用来引发镇静作用或麻醉作用。

考虑到详细说明书、实施例和权利要求时，其它目的和优势对本领域技术人员来说将变得显而易见。

发明详述

化学定义

以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应。

此处所述的化合物可包含一个或多个非对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映体和/或非对映体。例如，此处所述的化合物可为各自对映异构物、非对映体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及形成并结晶手性盐；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers，Racemates和Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，StereOCHemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括此处所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。

当列出一个数值范围时，其旨在涵盖在该范围内的所有数值和亚范围。例如，“C

以下术语旨在具有以下随其所示的含义，并有助于理解本发明的说明书以及期望的范围。当描述包括了化合物、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物的方法的本发明时，除非另外说明，以下术语(如果存在)具有以下含义。还应理解当在此处描述时，以下所定义的任何部分都可被多种取代基所取代，且各定义旨在将这些被取代的部分包括在其以下所限定的范围内。除非另外说明，术语“取代的”如下所定义。应进一步理解术语“基团”和“原子团”当在此处使用时可被认为可互换。冠词“一个(a)”和“一种(an)”可在此处用来指该冠词的一个语法对象或超过一个(即至少一个)语法对象。通过举例的形式，“类似物”是指一个或超过一个类似物。

“脂族基团”是指烷基、烯基、炔基或碳环基基团，如此处所定义。

“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C

如此处所用，“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别是指烷基、烯基和炔基基团的二价基团。当对具体的”亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”基团提供碳原子数或范围时，应理解该范围或数目是指在线性碳二价链中碳原子的范围或数目。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”基团可被具有此处所定义的一个或多个取代基取代或未取代。

“亚烷基”是指烷基基团，其中两个氢被除去以提供二价原子团，且可为取代的或未取代的。未取代的亚烷基基团包括但不限于，亚甲基(-CH

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)的直链或支链烃基的原子团(“C

“亚烯基”是指烯基基团，其中两个氢被除去以提供二价原子团，并且其可为取代的或未取代的。示例性的未取代的二价亚烯基基团包括但不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(如-CH＝CHCH

“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)和任选地一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基的基团(“C

“亚炔基”是指线性炔基基团，其中两个氢被去除以提供二价原子团，且其可为取代的或未取代的。示例性的二价亚炔基基团包括但不限于，取代或未取代的亚乙炔基、取代或未取代的亚丙炔基等.

术语“杂烷基”，如此处所用，是指如此处所定义的烷基基团，其在母链中进一步包含一个或多个(如1、2、3或4个)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被插入在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在某些实施方案中，杂烷基基团是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C

如此处所用，术语“杂烯基”是指如此处所定义的烯基基团，其进一步包含一个或多个(如1、2、3或4)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被插入在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在某些实施方案中，杂烯基基团是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子的基团(“杂C

如此处所用的术语“杂炔基”，是指如此处所定义的炔基基团，其进一步包含一个或多个(如1、2、3或4)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被插入在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在某些实施方案中，杂炔基基团是指具有2至10个碳原子、至少一个叁键和1、2、3或4个杂原子的基团(“杂C

如此处所用，“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”分别是指烷基，烯基，炔基基团，杂烷基，杂烯基和杂炔基基团的二价原子团。当为具体的“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”基团提供碳原子数或范围时，应理解该范围或数目是指在线性碳二价链中碳原子的范围或数目。“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”基团可被如此处所述的一个或多个取代基取代，或为未取代的。

“芳基”是指单环或多环(如二环或三环)的4n+2芳香环系统(如具有6、10或14个在环形排列中共享的π电子)并在芳香环系统中具有6-14个环碳原子和0个杂原子的基团(“C

在某些实施方案中，芳基基团被一个或多个选自卤素、C

代表性的取代的芳基的实例包括以下：

其中R

其它代表性的具有稠合杂环基基团的芳基基团包括以下：

其中每个W选自C(R

“稠合芳基”是指芳基，其环碳原子中的两个与第二芳基或杂芳基环共享或与碳环基或杂环基环共享。

“芳烷基”为如此处所定义的烷基和芳基的亚组，且是指任选地被取代的烷基基团，其被任选地被取代的芳基基团取代。

“杂芳基”是指在芳香环系统中具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元单环或二环4n+2芳香环系统(如具有6或10个在环形排列中共享的π电子)的原子团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价允许。杂芳基二环系统可在一个或两个环内包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接点位于杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括这样的环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点位于芳基或杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。二环杂芳基基团中的一个环不含有杂原子(如吲哚基，喹啉基，咔唑基等)，连接点可位于两环之一上，即具有杂原子的环(如2–吲哚基)或不含有杂原子的环(如5–吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基基团为5至10元芳香环系统，其在芳香环系统中具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至8元芳香环系统，其在芳香环系统内具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至6元芳香环系统，其在芳香环系统中具有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1–3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1–2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1个环杂原子，其选自氮、氧和硫。除非另作说明，杂芳基基团各自为独立任选地被取代的，即未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基基团为未取代的5至14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基基团为取代的5至14元杂芳基。

示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基基团包括但不限于氮杂

代表性杂芳基的实例包括以下：

其中每个Y选自羰基、N、NR

“杂芳烷基”是如此处所定义的烷基和杂芳基的亚组，且是指任选地被取代的烷基基团，该烷基基团被任选被取代的杂芳基基团取代。

“碳环基”或“碳环”是指非芳香环系统中具有3至10个环碳原子和0个杂原子的非芳族环状烃基的原子团(“C

在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C

“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系统的原子团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3至10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，只要原子价允许，连接点可为碳或氮原子。杂环基基团可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥联或螺环系统(如二环系统(“二环杂环基”))，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中杂环基环，如上所述，与一个或多个碳环基基团稠合，其中连接点位于碳环基上或杂环基环上，或者包括环系统，其中杂环基环，如上所述，与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点位于杂环基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂环基环系统中的环成员数目。除非另作说明，杂环基各自独立任选地为取代的，即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基基团为未取代的3至10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团为取代的3至10元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至10元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至8元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5至6元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂环基”)。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1–3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有1–2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，5至6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。

示例性的包含一个杂原子的3元杂环基基团包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、环氧丙烷基和硫杂环丁烷基。包含一个杂原子的示例性的5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基–2,5–二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于二氧戊环基、氧杂硫呋喃基(oxasulfuranyl)、硫杂硫呋喃基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于三嗪基(triazinanyl)。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C

在以下说明性实例中显示了杂环基基团的具体实例：

其中每个W选自CR

当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子代替。杂可用于描述上述任何烃基，如烷基(如杂烷基)、环烷基(如杂环基)、芳基(如杂芳基)、环烯基(如环杂烯基)等，其具有1至5个、尤其是1至3个杂原子。

“酰基”是指-C(O)R

“酰氨基”是指-NR

“酰氧基”是指-OC(O)R

“烷氧基”是指基团–OR

在某些实施方案中，R

“氨基”是指-NH

“取代的氨基”是指式-N(R

示例性的“取代的氨基”包括但不限于–NR

“叠氮基”是指-N

“氨甲酰基”或“酰氨基”是指-C(O)NH

“取代的氨甲酰基”或“取代的酰氨基”是指-C(O)N(R

示例性的“取代的氨甲酰基”基团包括但不限于–C(O)NR

“羧基”是指-C(O)OH原子团。

“氰基”是指-CN原子团。

“卤代”或“卤素”是指氟代(F)，氯代(Cl)，溴代(Br)和碘代(I)。在某些实施方案中，卤代基团为氟代或氯代。

“羟基”是指-OH原子团。

“硝基”是指–NO

“环烷基烷基”是指烷基原子团，其中烷基基团被环烷基基团取代。典型的环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。

“杂环基烷基”是指烷基原子团，其中烷基基团被杂环基基团取代。典型的杂环基烷基基团包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。

“环烯基”是指取代或未取代的碳环基基团，其具有3至10个碳原子且具有一个环状环或多个缩合环，该缩合环包括稠合和桥联的环系统且具有至少一个烯属不饱和位点，具体1至2个烯属不饱和位点。通过实例的方式，该环烯基基团包括单个环结构，如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。

“稠合环烯基”是指环烯基，其中的两个环碳原子与第二脂族环或芳香环共享，并且其烯属不饱和位点为环烯基环带来芳香性。

“乙烯基”是指取代或未取代的–(C＝C)-。

“亚乙基”是指取代或未取代的–(C-C)-。

“乙炔基”是指–(C≡C)-。

“含氮杂环基”是指包含至少一个氮原子的4至7元非芳香环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(如N-甲基哌嗪)。具体的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。

“硫酮基”是指＝S基团。

如此处所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团，任选地为取代的(如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，不管此前是否有术语“任选地”，是指基团(如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基代替，如其取代产生稳定化合物的取代基，所述化合物例如为不自发产生转化的化合物，所述转化例如为重排、环化、消除或其它反应。除非另外说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，且当在任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置上的取代基相同或不同。术语“取代的”被认为包括被有机化合物所有可允许的取代基取代，任何此处所述的取代基都导致形成稳定的化合物。本发明考虑到任何以及所有的该组合以获得稳定化合物。为了本申请的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或如本文所述的任何合适的取代基，其满足杂原子的原子价和并导致形成稳定部分。

示例性的碳原子取代基包括但不限于，卤素、–CN、–NO

或者碳原子上的两个成对的氢被基团＝O、＝S、＝NN(R

R

R

R

R

R

R

R

“反离子”或“阴离子反离子”为与阳离子季氨基相联系的带负电荷的基团，以保持电中性。示例性的反离子包括卤素离子(如F

只要原子价允许，氮原子可为取代或未取代的，且包括伯氮、仲氮、叔氮和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–OR

在详细的说明书、实施例和权利要求中更详细地描述了这些以及其它示例性的取代基。不旨在以任何方式将本发明限制为以上列出的示例性取代基。

其它定义

术语“药学可接受盐”是指那些在健康医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而不产生毒性、刺激性、过敏反应等并伴随着合理的益处/风险比的盐。药学可接受盐为本领域已知。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了药学可接受盐。本发明化合物的药学可接受盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学可接受的、无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的或通过使用本领域其它方法(如离子交换)而形成的盐。其它药学可接受盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2–羟基–乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2–萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的药学可接受盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N

打算施用的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在某些实施方案中，受试者为人类。在某些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在此处可互换使用。

疾病、障碍和病症在此处可互换使用。

如此处所用且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有具体疾病、障碍或病症时发生的行动，其降低了疾病、障碍或病症的严重性，或延缓或阻碍了疾病、障碍或状况的发展(“治疗性治疗”)，也表示在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前的行动(“预防性治疗”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物响应的量。本领域技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可根据以下因素改变：期望的生物终点、化合物的药代动力学、治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、健康和状况。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。

如此处所用且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”为在疾病、障碍或状况的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或减少与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法结合使用时，在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可包括总体改善了治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。

如此处所用和除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状或避免其复发的量。化合物的预防有效量是指当治疗剂单独使用或与其它试剂结合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防效果的量。术语“预防有效量”可包括总体改善了预防或者增加了另一预防剂的预防效果的量。

本发明的某些实施方案的详述

本发明的发明人在进行用于NMDA调节的Org-1类似物的开发(其部分内容在PCT/US2012/054261中描述，其内容通过引用合并于此)中发现了元素的几种具体组合，其提供了具有相对更好性质的NMDA调节剂。例如，如表1中所示，相对于在C

化合物

在一方面，此处提供了式(I)的化合物及其药学可接受的盐：

R

R

R

R

X为–C(R

R

R

R

并进一步条件是：

(1)R

(2)R

(3)R

如此处总体所述，其中C

基团R

如此处总体所定义的，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

基团R

如此处总体所定义的，R

如此处总体所定义的，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

如此处总体所定义的，R

基团X、R

如此处总体所定义的，X为–C(R

在某些实施方案中，X为–O–。在某些实施方案中，X为–CH

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，其中R

在某些实施方案中，R

某些实施方案的不同组合

此处进一步考虑了某些实施方案的不同组合。

例如，在某些实施方案中，其中X为–CH

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，其中X为–CH

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，其中X为–C(R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，式(I)的化合物选自式(II)的化合物或其药学可接受的盐：

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，式(I)的化合物选自式(II-A)的化合物或其药学可接受的盐:

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，式(I)的化合物选自式(II-B)的化合物其药学可接受的盐：

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，式(I)的化合物选自以下化合物及其药学可接受的盐：

药物组合物

在另一方面，本发明提供了包含药学可接受的载体和有效量的式(I)化合物的药物组合物。

当作为药物使用时，此处提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。该组合物可以制药领域公知的方式制备，且包含至少一种活性化合物。

在一个实施方案中，关于药物组合物，载体为肠胃外载体、口服或局部载体。

本发明还涉及用作药品或药物的式(I)的化合物或其药物组合物。

通常，此处提供的化合物以治疗有效量施用。通常由医师根据相关情况(包括所治疗的病症、所选择的给药途径、实际施用的化合物、各患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等)来决定实际施用的化合物的量。

此处提供的药物组合物可通过各种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据希望的递送途径，此处提供的化合物优选被配制为可注射组合物或口服组合物，或者被配制为用于经皮施用的盐水、洗剂或贴剂。

用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉剂的形式。然而，更常见的，该组合物以单位剂型存在以帮助精确量配。术语“单位剂型”是指适用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分散的单位，各单位包含预定量的活性物质以及合适的药物载体，其中活性物质的量被计算为产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括预装填、预测量的液体组合物的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、或胶囊等。在该组合物中，该化合物通常为少量组分(约0.1至50重量％或优选约1至约40重量％)，剩余的为各种载剂或载体，以及有助于形成所需剂型的加工助剂。

适合口服施用的液体形式可包括合适的水性或非水性载剂，以及缓冲剂、悬浊剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括，例如，任何以下具有相似性质的成分或化合物，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

可注射的组合物通常是基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的可注射载体。与前述相同，在该组合物中的活性化合物通常为少数成份，通常为约0.05至10重量％，剩余为可注射的载体等。

经皮组合物通常被配制为局部油膏或乳膏，其含有活性成分，该活性成份的量通常为约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％，且更优选约0.5至约15重量％。当配制为油膏时，活性成分通常与石蜡或可与水混溶的油膏基质结合。或者，活性成分可与例如水包油型乳膏基质一起被配制为乳膏。该经皮制剂为本领域已知，且通常包含其它成分以增加活性成分或制剂的经皮渗透稳定性。所有这些已知的经皮制剂和成分都包括在此处所述的范围内。

此处提供的化合物也可通过经皮装置施用。因此，可通过使用储库型或多孔膜型的贴剂或使用固体基质种类来完成经皮施用。

上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。在Remington的Pharmaceutical Sciences，17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，其通过引用合并于此。

上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。Remington的The Science and Practice of Pharmacy，21版，2005，出版商：LippincottWilliams&Wilkins的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，其通过引用合并于此。

本发明的化合物可以持续释放的形式施用，或通过持续释放的药物递送系统施用。可在Remington的Pharmaceutical Sciences中找到对代表性的持续释放材料的描述。

本发明还涉及式(I)化合物的药学可接受的制剂。在一个实施方案中，该制剂包含水。在另一个实施方案中，该制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为α–、β–和γ–环糊精，其分别由6、7和8个α–l,4–相连的葡萄糖单元组成，任选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代，所述取代剂包括但不限于，甲基化、羟基烷基化、酰基化和磺基烷基醚取代基。在某些实施方案中，环糊精为磺基烷基醚β–环糊精，如例如，磺基丁基醚β–环糊精，也被称为

本发明还涉及式(I)化合物的药学可接受的酸加成盐。可用于制备药学可接受盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即为含有药学可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。

以下制剂实例说明了可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而本发明不限于以下药物组合物。

示例性的制剂1–片剂：式(I)化合物或其药学可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶结合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成240至270mg的片剂(每片具有80至90mg的活性化合物)。

示例性的制剂2–胶囊：式(I)化合物或其药学可接受的盐，可作为干燥粉末与淀粉稀释剂以约约1:1的重量比混合。将混合物填入250mg胶囊中(每个胶囊中具有125mg的活性化合物)。

示例性的制剂3–液体：式(I)化合物或其药学可接受的盐(125mg)可与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且所得混合物可被共混、穿过10目US筛，然后与此前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后可加入足够的水以产生5mL的总体积。

示例性的制剂4–片剂：式(I)化合物或其药学可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶结合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成450至900mg的片剂(150至300mg的活性化合物)。

示例性的制剂5–注射剂：式(I)化合物或其药学可接受的盐可溶于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，或悬浮于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，其浓度为约5mg/mL。

示例性的制剂6–片剂：式(I)化合物或其药学可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶结合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成90至150mg的片剂(30至50mg的活性化合物)。

示例性的制剂7–片剂：可作为干燥粉末与干燥的明胶结合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成30至90mg的片剂(每片10至30mg的活性化合物)。

示例性的制剂8–片剂：式(I)化合物或其药学可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶结合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成0.3至30mg的片剂(每片0.1至10mg的活性化合物)。

示例性的制剂9–片剂：式(I)化合物或其药学可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶结合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成150至240mg的片剂(每片50至80mg的活性化合物)。

示例性的制剂10–片剂：式(I)化合物或其药学可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶结合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成270至450mg的片剂(每片90至150mg的活性化合物)。

在约1小时至120小时的时间内，尤其是在24至96小时内，注射剂量水平在约0.1mg/kg/hour至至少10mg/kg/hour的范围内。也可施加约0.1mg/kg至约10mg/kg以上的预压丸(preloading bolus)以实现足够稳定的状态水平。对于40至80kg的人类患者，总的最大剂量不期望超过约2g/天。

为了预防和/或治疗长期病症，治疗方案通常延长至很多个月或很多年，因此考虑到患者的方便和耐受度，优选口服给药。对于口服给药，每天1至5次、尤其是每天2至4次以及典型地每天3次是代表性的方案。使用这些给药方案，每剂量提供约0.01至约20mg/kg的此处提供的化合物，优选剂量各提供约0.1至约10mg/kg，以及尤其是约1至约5mg/kg。

通常选择经皮剂量以提供与使用注射剂量相比类似或更低的血液水平。

当用于避免发生CNS障碍时，向具有病症发展的风险的受试者以上述剂量水平施用此处提供的化合物，通常是在医师的建议和监督下进行。具有发展出具体病症的受试者通常包括那些具有该病症的家族病史或那些通过遗传测试或筛选被确定为尤其易发展出该病症的受试者。

治疗和使用的方法

式(I)化合物和其药学可接受的盐，如此处所述，通常被设计为调节NMDA功能，并因此作用为用于治疗并预防受试者的CNS相关病症的神经活性甾类化合物。调节，如此处所用，是指对NMDA受体功能的抑制或增强作用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学可接受的盐可作用为NMDA的负变构调节剂(NAM)并抑制NMDA受体功能。在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学可接受的盐可作用为NMDA的正变构调节剂(PAM)并增强NMDA受体功能。

示例性的与NMDA调节相关的CNS病症包括但不限于，适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、社交恐惧症、泛化性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感分裂性精神障碍)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank家族蛋白突变的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病和结节性硬化症(TSC))、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)和耳鸣。在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学可接受的盐可被用于引发镇静作用或麻醉作用。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐有效用于治疗或预防适应性障碍、焦虑性障碍、认知障碍、分离性障碍、进食障碍、情感障碍、精神分裂症或其它精神障碍、睡眠障碍、物质相关障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、神经发育障碍、疼痛、癫痫发作、中风、外伤性脑损伤、运动失调和耳鸣。

在另一方面，提供了在易患有与脑兴奋性相关的病症或受到与脑兴奋性相关的病症折磨的受试者中治疗或预防脑兴奋性的方法，其包含向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。

在又一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐和其它药物活性剂的组合。此处提供的化合物可作为唯一的活性剂施用，或者它们可与其它试剂组合施用。可通过本领域技术人员已知的任何技术进行组合施用，包括分别施用、顺序施用、同时施用和交替施用。

实施例

为了使此处所述的发明被完全理解，阐述了以下实施例。在本申请中所述的合成实施例和生物实施例用于说明此处所提供的化合物、药物组合物和方法，且并不应以任何形式被理解为限制它们的范围。

材料和方法

此处提供的化合物可使用以下的一般方法和过程由易得的起始材料制备。应理解当给出典型或优选的工艺条件时(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另外说明，也可使用其它加工条件。最佳的反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化而确定。

此外，将对本领域技术人员来说显而易见的是，可能需要常规的保护基团以避免具体官能团发生不期望的反应。对具体官能团的合适的保护基团的选择以及用于保护和去保护的合适条件在本领域已知。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protection Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了多种保护基团以及它们的引入和去除，其内容引用于此。

此处提供的化合物可通过已知标准程序分离并纯化。该过程包括(但不限于)重结晶、柱色谱、HPLC或超临界流体色谱(SFC)。详细说明了以下方案以制备此处所列举的取代的二芳基酰胺。此处提供的化合物可由有机合成领域的技术人员由已知或可商购的起始材料和试剂制备。此处提供的示例性的可用于分离/纯化对映体/非对映体的手性柱包括但不限于，

超临界流体色谱(SFC)的一般方法：使用装备有ChiralPak AD-10μM，200x50 mmID的Thar 200制备型SFC设备进行SFC纯化。分离化合物，用二氧化碳和甲醇或乙醇的混合物(如20-35％甲醇或乙醇和0.1％氢氧化铵)以55-200mL/min的流速洗脱，并在220nm波长下监测。

在SFC色谱分离后获得单一的纯异构体，产生两种异构体，其非对映体比(diasteriomeric ratio)≥95:5，通过SFC色谱而确定。

通过Mosher法(Dale，J.A.，Dull，D.L.和Mosher，H.S.(1969)J.Org.Chem.34，2543)确定1-13和1-14和2-20和2-21异构体的甾体C-24立体中心的构型。相应地归属使用该中间体(例如1-15和1-17)的随后的衍生物的C-24构型。

对于所有其它的单一非对映体(其C-24立体中心并非通过Mosher法确定)，暂时将从SFC洗脱的第一种非对映体分配为C-24处以(R)构型相连，而从SFC洗脱的第二种非对映体暂时被分配为C-24处以(S)构型相连。通过Mosher法或其它技术并非明确确认该归属。

实施例1

(a)

(b)

化合物1-2的制备。向酮1-1(50.0g，0.17mol)和乙二醇(62mL)的甲苯溶液(600mL)中加入对甲苯磺酸(1.4g，7.28mmol)。用Dean-Stark分离器使反应混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL x 2)和盐水(300mL x 2)清洗。用硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩以提供粗产物1-2(64.0g，100％)，将其直接用于下一步中而无需进一步纯化。

化合物1-3的制备。在0℃下向化合物1-2(32g，96mmol)的无水CH

MAD的制备。在室温下向2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(40g，180mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入AlMe

化合物1-4的制备。在-78℃下在一小时内在氮气氛下向MAD(90mmol，现场制备)的甲苯(200mL)溶液中滴加化合物1-3(10g，30mmol)的甲苯(80mL)溶液。然后搅拌反应混合物30min，在-78℃下滴加CH

化合物1-5的制备。向化合物1-4(6.0g，17.3mmol)的THF(200mL)溶液中加入HCl水溶液(35mL，1M)和丙酮(35mL)。在室温20℃下搅拌反应混合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示反应完全。然后将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用NaHCO

化合物1-6的制备。在0℃下在N

化合物1-7的制备。向化合物1-6(1.00g，3.20mmol)和丙炔酸甲酯(0.67g，8.00mmol)的无水CH

化合物1-8的制备。-78℃下在氮气氛中向化合物1-7(1.75g，4.4mmol)的无水THF(20mL)溶液中滴加DIBAL-H(THF中1M，22mL，22.0mmol)。将反应混合物升温至30℃然后在30℃下搅拌2h。通过加入H

化合物1-9的制备。将1-8(1.6g，4.3mmol)和MnO

化合物1-10的制备。向1-9(600mg，1.63mmol)和CsF(120mg，0.82mmol)在甲苯/THF(18mL，8/1)中的混悬液中加入TMSCF

化合物1-11的制备。在1atm的氢气压下在30℃下将1-10(40mg，0.09mmol)和5％Pd/C(10mg)在EA(10mL)中的混合物氢化2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EA(10mLx 3)清洗垫子。浓缩合并的滤液。通过柱色谱在硅胶上纯化剩余物(洗脱剂：PE/EA＝8/1)以提供作为白色固体的1-11(20mg，50％)。

化合物1-13和1-14的制备。通过SFC纯化从1-10(300mg，0.814mmol)中获得1-13(120mg，40％)和1-14(120mg，40％)。通过Mosher法确定1-13和1-14的构型。

化合物1-15的制备。在H

化合物1-17的制备。在H

实施例2

(a)

(b)

2-2的制备。在-78℃下在1小时的时间内在氮气氛下向MAD(28.87mmol，现场制备)的甲苯(20mL)溶液中滴加2-1(4g，9.62mmol)的甲苯(20mL)溶液。然后搅拌反应混合物30min，在-78℃下滴加EtMgBr溶液(29mL，28.87mmol，甲苯中1.0M)。将反应混合物升温至-40℃并在该温度下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示起始材料被完全消耗。将混合物倒入饱和NH

2-3的制备。在-78℃下向LiAlH

2-4的制备。向2-3(0.3g，0.78mmol)和CsF(0.06g，0.39mmol)在甲苯/THF(18mL，8/1)中的混合物中加入TMSCF

2-5和2-6的制备。在50℃下在H

2-14的制备。在-78℃下在1小时的时间内在氮气氛下向MAD(91mmol，现场制备)的甲苯(200mL)溶液中滴加化合物2-13(10g，30mmol)的甲苯(80mL)溶液。然后搅拌反应混合物30min，在-78℃下滴加EtMgBr溶液(91mL，91mmol，1.0M THF)。将反应混合物升温至-40℃并在该温度下搅拌3h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示起始材料被完全消耗。将混合物倒入NH

2-15的制备。向2-14(4.0g，111mmol)的THF(200mL)溶液中加入HCl水溶液(35mL，1M)和丙酮(35mL)。在室温20℃下搅拌反应混合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示反应完全。然后用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，用NaHCO

2-16的制备。在N

2-17的制备。在0℃下随着搅拌向化合物2-16(1.8g，5.5mmol)和丙炔酸甲酯(1.1g，13.7mmol)的无水CH

2-18的制备。在-78℃下在氮气氛下向化合物2-17(2.2g，5.3mmol)的无水THF溶液中(20mL)滴加DIBAL-H(THF中1M，27mL，27.0mmol)。将反应混合物升温至30℃，然后在30℃下搅拌2h。通过加入水(3mL)使反应淬灭，用EtOAc(200mL)稀释，并用无水Na

2-19的制备。在室温下在氮气氛下向2-18(1.5g，3.92mmol)和CsF(0.3g，1.96mmol)在甲苯/THF(22mL，9/1)的混悬液中加入TMSCF

2-20&2-21的制备。通过SFC纯化由2-19(650mg，1.44mmol)获得2-20(210mg，32％)和2-21(210mg，32％)。通过Mosher法确认2-20和2-21的构型。

2-7的制备。在30℃下在H

2-8的制备。在30℃下在H

2-10和2-12的制备。在50℃下在H

实施例3.

3-2的制备。向3-1(400mg，1.035mmol)和CsF(76mg)在甲苯/THF(20mL，8/1)中的混悬液中加入TMSCF

3-3和3-4的制备。向化合物3-2(220mg，0.569mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(20mg)，然后在氢气(50psi)下在50℃下将混合物搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物并将滤液在减压下蒸发。通过柱色谱在硅胶上纯化剩余物(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝20:1)以提供作为白色粉末的纯的产物3-3(100mg，38.5％)和3-4(51mg，19.3％)。

3-5和3-6的制备。通过SFC分离化合物3-2(1.2g，2.63mmol)以获得作为白色粉末的产物3-5(400mg)和3-6(400mg)(总产率：66.7％)。

3-7的制备。在N

3-8的制备在N

实施例4。

(a)

(b)

(c)

化合物4-2的制备。在室温下向4-1(38g，101.5mmol)的THF(400mL)溶液中加入HATU(46.3g，121.8mmol)、DIPEA(45.9g，355.2mmol)。将混合物搅拌1h并加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(19.8g，203mmol)。将混合物另外在室温下搅拌6h。浓缩反应混合物，倒入水中，用EtOAc萃取，用水清洗，用Na

化合物4-3的制备。在0℃下向化合物4-2(14g，33.52mmol，1.0当量)的无水CH

化合物4-4的制备。在-78℃下在氮气氛下向通过向2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(44.4g，202mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入Me

化合物4-5的制备。在室温下在30min的时间内在氮气氛下向化合物4-4(7.5g，17.4mmol，1.0当量)的THF(150mL)溶液中滴加MeMgBr溶液(29mL，87mmol，5.0当量，THF中3M)。然后将反应混合物在室温下搅拌12h。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料被完全消耗。将混合物倒入饱和NH

4-6的制备。在室温下在10min的时间内在氮气氛下向化合物4-5(300mg，0.777mmol，1.0当量)的甲苯(5mL)溶液中滴加EtMgBr溶液(4.5mL，4.5mmol，6.0当量，THF中1M)。然后将反应混合物在室温下搅拌12h。TLC(PE:EA＝3:1)显示起始材料被完全消耗。将混合物倒入饱和NH

4-7和4-8的制备。在氩气氛下向化合物4-6(175mg，0.42mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入10％Pd/C(40mg)。在真空下使混悬液除气并用H

4-9的制备在N

4-10的制备在N

4-11和4-12的制备。通过SFC纯化由4-6(600mg，1.55mmol)获得4-11(100mg，15.38％)和4-12(90mg，13.85％)。

实施例5。

化合物5-2的制备。在-78℃下向5-1(200mg，0.52mmol)的甲苯(5mL)溶液中滴加n-PrMgBr(1.3mL，THF中2M，2.6mmol)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌6h。用NH

5-3和5-4的制备。向化合物5-2(400mg，0.93mmol)的EtOAc(20mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。然后在氢气(50psi)下在50℃下将混合物搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物并将滤液在减压下蒸发。通过柱色谱在硅胶上纯化剩余物(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝15:1)以提供作为白色粉末的纯产物5-3(150mg，37.3％)和5-4(27mg，6.7％)。

5-5和5-6的制备在0℃下向化合物5-1(1500mg，3.88mmol)的无水THF(30mL)溶液中滴加n-PrMgBr溶液(11.6mL，23.3mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝2/1)显示反应完全。缓慢加入NH

5-8的制备在50psi的氢气下在50℃下使5-6(200mg，0.464mmol)和Pd/C(100mg，cat.)在EtOAc(30mL)中的混合物氢化48h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物。用EtOAc清洗垫子(50mL)。将滤液在真空下浓缩并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝20/1洗脱以给出作为白色固体的5-8(111.3mg，55.4％)。

5-7的制备在50psi的氢气下在50℃下使5-5(200mg，0.464mmol)和Pd/C(100mg，cat.)在EtOAc(30mL)中的混合物氢化48h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物。用EtOAc清洗垫子(50mL)。在真空下浓缩滤液并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝20/1洗脱以给出作为白色固体的5-7(118.5mg，59.0％)。

实施例6。

(a)

(b)

(c)

(d)

6-2的制备。在-78℃下向6-1(150mg，0.39mmole)的THF(4mL)溶液中加入烯丙基溴化镁(2.34mL，2.34mmole，醚中1M)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌12小时。用NH

6-3的制备。在0℃下向9-BBN溶液(3.2mL，1.6mmol，THF中2M)中滴加6-2(70mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在60℃加热并搅拌12小时。将混合物冷却至0℃并加入NaOH(10％)水溶液(2mL)，随后加入H

6-4和6-5的制备。在50℃下在H

6-6的制备。在-78℃下在N

6-7和6-8的制备通过SFC分离化合物6-2(400mg，0.849mmol)以获得作为白色粉末的6-7(96mg)和6-8(162mg)(总产率：65％)。

6-6-Bz的制备在室温下向6-6(100mg，0.23mmol)的吡啶(3mL)溶液中滴加BzCl(64.4mg，0.46mmol)。然后在40℃下搅拌反应混合物12小时。TLC显示起始材料被完全消耗。通过饱和水溶液使混合物淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1M HCl(30mL)和盐水清洗，用无水Na

6-11-Bz的制备通过用SFC分离化合物6-6-Bz(60mg，0.11mmol)以获得作为白色固体的6-11-Bz(40mg，66％)。

6-11的制备向化合物6-11-Bz(40mg，0.075mmol)在混合溶剂THF(2mL)和MeOH(1mL)的溶液中加入LiOH(90mg，3.75mmol)在H

实施例7.

(a)

(b)

化合物7-2的制备。在-78℃下向7-1(193mg，0.5mmol，1.0当量)的无水THF溶液中(3mL)滴加n-BuLi(1.6mL，4mmol，8.0当量)。将所得混合物在该温度下搅拌0.5h，然后使温度升温至室温并在该温度下再搅拌18h。TLC(PE/EA＝5/1)显示反应完全。用NH

化合物7-3的制备。在50℃下在H

7-4和7-5的制备在-78℃下向化合物7-1(1.5g，3.88mmol)的无水THF(15mL)溶液中滴加n-BuLi(12.5mL，31mmol，THF中2.5M)。将所得混合物在该温度下搅拌0.5h，然后使温度升温至室温并在该温度下再搅拌18h。TLC(PE/EA＝5/1)显示反应完全。将混合物用NH

7-6的制备向7-4(0.17g，0.38mmol)在15mL EtOH中的溶液中加入Pd/C(100mg)，然后在氢(50psi)下在50℃下搅拌反应混合物24h。将所得溶液过滤并浓缩。将产物用柱色谱在硅胶上纯化，用(PE:EA＝20:1)洗脱以给出作为白色固体的7-6(40mg，产率:23.42％)。

7-7的制备向7-5(0.23g，0.52mmol)在15mL EtOH的溶液中加入Pd/C(200mg)，然后在氢(50psi)下在50℃下搅拌反应混合物24h。将所得溶液过滤并浓缩。将产物用柱色谱在硅胶上纯化，用(PE:EA＝20:1)洗脱以给出作为白色固体的7-7(70mg，产率:30.3％)。

实施例8。

(a)

(b)

8-2的制备。在室温下在10min的时间内在氮气氛下向化合物8-1(100mg，0.25mmol)的甲苯(8mL)溶液中滴加i-PrMgBr溶液(1.5mL，1.5mmol，THF中1M)。然后将反应混合物在室温下搅拌12h。TLC显示起始材料被完全消耗。将混合物倒入饱和NH

8-3和8-4的制备。在氩气氛下向化合物8-2(60mg，0.14mmol)的EtOAc(15mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)。在真空下使混悬液除气并用H

8-7和8-8的制备。在0℃下向化合物8-1(1500mg，3.88mmol)的无水THF(30mL)溶液中滴加i-PrMgCl溶液(11.6mL，23.3mmol)。在40℃下将混合物搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝2/1)显示反应完全。缓慢加入NH

8-6的制备。在50psi的氢气下在50℃下使8-8(200mg，0.464mmol)和Pd/C(100mg，cat.)在EtOAc(30mL)中的混合物氢化48h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。用EtOAc清洗垫子(50mL)。将滤液在真空下浓缩并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝20/1洗脱以给出作为白色固体的8-6(85.9mg，42.8％)和作为白色固体的8-6A(17.6mg，8.8％)。

8-5的制备在50psi的氢气下在50℃下使8-7(150mg，0.348mmol，1.0当量)和Pd/C(75mg，催化剂)在EtOAc(20mL)中的混合物氢化48h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。用EtOAc清洗垫子(50mL)。将滤液在真空下浓缩并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝20/1洗脱以给出作为白色固体的8-5(89.0mg，44.3％)和作为白色固体的8-5A(4.6mg，2.3％)。

实施例9

9-2的制备。在室温下在10分钟的时间内在氮气氛下向化合物9-1(100mg，0.25mmol)的THF(2mL)溶液中滴加环丙基溴化镁溶液(2.5mL，2.5mmol，THF中1M)。然后将反应混合物在室温下搅拌12h。TLC显示起始材料被完全消耗。将混合物倒入饱和NH

9-3和9-4的制备通过SFC分离化合物9-2(200mg，0.46mmol)以获得作为白色固体的9-3(90mg)和9-4(100mg)(总产率:95％)。

9-7的制备在N

9-8的制备在N

实施例10

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(i)

10-2的制备。在室温下在10分钟的时间内在氮气氛下向化合物10-1(100mg，0.25mmol)的甲苯(8mL)溶液中滴加乙炔基溴化镁溶液(4mL，2.0mmol，THF中0.5M)。然后在50℃下搅拌反应混合物过夜。TLC显示起始材料被完全消耗。将混合物倒入饱和NH

10-3和10-4的制备。通过SFC分离化合物10-2(350mg，0.849mmol)以获得作为白色粉末的10-3(82mg)和10-4(94mg)(总产率:50％)。

10-5的制备。在N

10-6的制备。在0℃下在N

10-6-Bz的制备在室温下向10-6(250mg，0.60mmol)的吡啶(3mL)溶液中滴加BzCl(168mg，1.2mmol)。然后在45℃下搅拌反应混合物12小时。TLC显示起始材料被完全消耗。通过饱和水溶液使混合物淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1M HCl(20mL)和盐水清洗、用无水Na

10-8-Bz和10-9-Bz的制备通过SFC分离化合物10-6-Bz(200mg，0.39mmol)以提供作为白色固体的10-8-Bz(80mg，40％)和10-9-Bz(70mg，35％)。

10-8的制备向化合物10-8-Bz(80mg，0.15mmol)在THF(3mL)和MeOH(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(180mg，7.5mmol)在H

10-9的制备向化合物10-9-Bz(70mg，0.14mmol)在THF(3mL)和MeOH(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(168mg，7.0mmol)在H

10-7的制备在0℃下在N

10-7-Bz的制备。在室温下向10-7(220mg，0.53mmol)的吡啶(3mL)溶液中滴加BzCl(150mg，1.06mmol)。然后在40℃下搅拌反应混合物12小时。TLC显示起始材料被完全消耗。通过饱和水溶液水使混合物淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1M HCl(30mL)和盐水清洗、用无水Na

10-10-Bz和10-11-Bz的制备通过SFC分离化合物10-7-Bz(190mg，0.37mmol)以获得作为白色固体的10-10-Bz(75mg，39％)和10-11-Bz(70mg，37％)。

10-10的制备。向化合物10-10-Bz(75mg，0.14mmol)在THF(3mL)和MeOH(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(168mg，7.0mmol)在H

10-11-Bz的制备。向化合物10-11-Bz(70mg，0.13mmol)在THF(3mL)和MeOH(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(168mg，7.0mmol)在H

10-22和10-23的制备。在0℃下向10-14(550mg，1.27mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(254mg，6.36mmol)并在相同温度下搅拌30分钟。然后向混合物中滴加CH

10-17的制备。使10-22(100mg，0.224mmol)和Pd/C(50mg，催化剂)在EtOAc(10mL)中的混合物氢化48h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用EtOAc清洗垫子(40mL)。将滤液在真空下浓缩并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝15/1洗脱以给出作为白色固体的10-17(68.4mg，68.1％)。

10-19的制备。在50psi的氢气下在50℃下使10-23(100mg，0.224mmol)和Pd/C(50mg，催化剂)在EtOAc(10mL)中的混合物氢化48h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用EtOAc清洗垫子(40mL)。将滤液在真空下浓缩并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝15/1洗脱以给出作为白色固体的10-19(68.6mg，68.3％)。

10-7的制备。向10-6(60mg，0.14mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入林德拉催化剂(Lindlar cat)(24mg)。在氢气氛下(1atm)在室温下将混合物搅拌1.5小时。通过硅藻土垫过滤该混合物并将滤液在减压下蒸发。通过柱色谱在硅胶上纯化剩余物(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)以提供作为白色粉末的纯产物10-7(26mg，43.0％)。

化合物10-12的制备。在-50℃下向10-1(50mg，0.13mmol)的THF(2mL)溶液中滴加乙烯基溴化镁溶液(1mmol，THF中1M，1mL)。将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示反应结束，用饱和NH

10-12A和10-12B的制备。通过用SFC分离化合物10-12(350mg，0.84mmol)以给出作为白色固体的10-12A(160mg)和10-12B(110mg)(总产率:77％)。

化合物10-13的制备。在0℃下在N

化合物10-14的制备。在0℃下向10-13(50mg，0.11mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(13.2mg，0.55mmol)并在相同温度下搅拌30分钟。然后向混合物中滴加CH

10-20和10-21的制备。用EtOAc(30mL)清洗粗产物10-13以给出作为白色固体的非对映体对(900mg，53.9％)。通过SFC分离混合物(400mg)以给出作为白色固体的10-20(30mg，4.0％)和作为白色固体的10-21(68mg，9.2％)。

10-16的制备。在50psi的氢下在50℃下使10-20(20mg，0.046mmol)和Pd/C(20mg，催化剂)在EtOAc(5mL)中的混合物氢化48h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用EtOAc清洗垫子(50mL)。将滤液在真空下浓缩并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝5/1洗脱以给出作为白色固体的10-16(7.6mg，39.3％)。

10-18的制备。在50psi的氢下在50℃下使10-21(40mg，0.092mmol，1.0当量)和Pd/C(20mg，催化剂)在EtOAc(5mL)中的混合物氢化48h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用EtOAc清洗垫子(50mL)。将滤液在真空下浓缩并将剩余物用硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝5/1洗脱以给出作为白色固体的10-18(12.9mg，32.1％)。

实施例11。

(a)

(b)

(c)

化合物11-2的制备。向粗制化合物11-1(30g，77mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入咪唑(10.4g，154mmol)和叔丁基氯代二甲基硅烷(13.8g，92mmol)。然后在15℃下将混合物搅拌16h。将混合物用水清洗、用无水Na

化合物11-3的制备。在氮气氛下在-78℃下向二异丙胺(34.3g，340mmol)的THF(1L)溶液中加入丁基锂(136mL，340mmol，己烷中2.5M)。然后在-78℃下将混合物搅拌10分钟，然后在25℃下搅拌10分钟且最后在-78℃下搅拌10分钟。然后加入粗制化合物11-2(34g，68mmol)的THF(100mL)溶液并在-78℃下搅拌1h。然后向混合物中加入亚磷酸三乙酯(22.6g，136mmol)，在-78℃下在氧气氛下将混合物搅拌3h，然后在25℃下搅拌16h。然后向混合物中加入氯化铵水溶液。将有机层分离，通过柱色谱在硅胶上纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)以给出作为黄色固体的粗产物11-3(10g，28％)。

化合物11-4的制备。在0℃下在氮气氛下向粗制11-3(10g，19mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入Dess-Matin试剂(16g，38mmol)。然后在30℃下将混合物搅拌3h。然后向混合物中加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠的混合水溶液。将有机层分离、用水清洗、用无水硫酸钠干燥、在真空下浓缩以给出作为白色固体的粗制化合物11-4(5.9g，59％)。

化合物11-5的制备。向粗制11-4(5.9g，11mmol)的THF(60mL)溶液中加入盐酸(水溶液，6mL，6mmol，1M)。在15℃下搅拌混合物16h。然后向混合物中加入碳酸氢钠(水溶液)。将有机层分离、用无水硫酸钠干燥、在真空下浓缩以给出作为白色固体的粗制11-5(3.2g，产率:70％)。

化合物11-6的制备。在0℃下向粗制11-5(3.2g，7.9mmol)的吡啶(50mL)溶液中滴加乙酰氯(1.5g，19mmol)，通过TLC监控反应直至反应完全。然后向混合物中加水、在真空下浓缩。向残留物中加水，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝100:1)以给出作为白色固体的粗制11-6(2.8g，79％)。

化合物11-7的制备。在0℃下向粗制11-6(2.8g，6.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(8g，50mmol)。然后将混合物在30℃搅拌16h。然后将混合物加入碳酸氢钠中(水溶液)。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝100:1至33:1)以给出作为白色固体的粗制11-7(2g，68％)。

化合物11-8的制备。向粗制11-7(2g，4.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(900mg，21mmol)的水(10mL)溶液，然后加入甲醇(5mL)。然后将混合物在30℃下搅拌16h。然后在真空下浓缩该混合物。向残留物中加水，过滤。将固体用水清洗，在真空下干燥以给出作为白色固体的11-8(1.5g，85％)。

化合物11-9的制备。向11-8(1g，2.4mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入盐酸(5mL，甲醇中4M)。在30℃下将混合物搅拌15分钟。加入碳酸氢钠(水溶液)直至pH＝7。然后在真空下将混合物浓缩。向残留物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层分离、用无水硫酸钠干燥、在真空下浓缩、通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)以给出作为白色固体的11-9(970mg，93％)。

化合物11-10的制备。在0℃下在氮气氛下向11-9(0.97g，2.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入Dess-Matin试剂(2.3g，5.4mmol)。然后将混合物在30℃下搅拌3h。然后向混合物中加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠的混合水溶液。将有机层分离、用水清洗、用无水硫酸钠干燥、在真空下浓缩以给出作为黄色油状物的粗制化合物11-10(1g，100％)。

化合物11-11和11-12的制备。在15℃下向丁基化羟基甲苯(3.1g，14.2mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Me

化合物11-13的制备。在15℃下向11-12(70mg，0.16mmol)的乙醇溶液中(2mL)加入硼氢化钠(100mg，2.6mmol)。在15℃下将混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入氯化铵水溶液，在真空下浓缩。向残留物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至8:1)以给出作为白色固体的11-13(40mg，57％)。

化合物11-15和11-16的制备。通过SFC分离非对映体混合物11-13(30mg，0.071mmol)以给出作为白色粉末的11-15(12.2mg)和11-16(14.7mg)(总产率:90％)。

化合物11-19的制备。在-78℃下向11-12(70mg，0.16mmol)的THF溶液中(2mL)加入甲基溴化镁(1mL，3mmol，醚中3M)。在15℃下将混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入氯化铵水溶液，在真空下浓缩。向剩余物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：石油醚:酸乙酯＝10:1至8:1)以给出作为白色固体的11-19(39mg，55％)。

实施例12。中间体0-9的制备

0-2的制备。向化合物0-1(100g，255mmol，1.0当量)的无水MeOH溶液(500mL)中加入浓H

0-3的制备。向化合物0-2(250g，615mmol，1.0当量)的无水吡啶(0.8L)溶液中加入TsCl(352g，1844mmol，3.0当量)的无水吡啶(200mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18h。逐渐向混合物中加入冰块，并将沉淀的固体过滤，用10％HCl水溶液(400mL x 3)和水(400mL x2)清洗，然后蒸发至干燥以给出作为米色粉末的粗产物(500g，粗制)，将其直接用于下一步中。

0-4的制备。将化合物0-3(250g粗制)、CH

0-5的制备。在0℃下向化合物0-4(33g，85mmol，1.0当量)的无水CH

0-6的制备。在-78℃下在氮气氛下向通过向搅拌的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(185g，0.84mol)的甲苯(200mL)溶液中加入Me

0-7的制备。向化合物0-6(30.0g，74.51mmol)的THF/H

0-8的制备。在室温下将化合物0-7(32.0g，82.35mmol)、N,O-二甲基羟基胺(16.07g，164.70mmol)、HATU(37.57g，98.82mmol)和Et

关键中间体0-9的制备。在N

测试方法

可使用文献中所述的各种体内和体外测试来评估本发明的化合物；其实施例如下所述。

提供以下实施例以说明此处提供化合物、药物组合物和方法的生物活性，且并不应以任何形式被理解为限制该范围。

NMDA增强作用

通过使用表达NMDA受体的哺乳动物细胞的全细胞膜片钳或使用表达NMDA受体的有爪蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母细胞的双电极电压钳(TEVC)来评估NMDA增强作用。

哺乳动物细胞的全细胞膜片钳

使用全细胞膜片钳技术来调查化合物(0.1mM和1.0mM)对在HEK细胞中表达的NMDA受体(GRIN1/GRIN2A亚单位)的效果。记录表达NMDA受体的稳定转染的细胞的NMDA/甘氨酸峰和稳态电流，并调查所测试的项目对这些电流的调节效果。结果示于表1。

用人类GRIN1(变体NR1-3)将细胞稳定转染。将这些细胞立刻用GRIN2A cDNA和CD8(pLeu)抗原cDNA转染(Lipofectamine

通过HEKA EPC-10放大器使用PatchMaster软件测量全细胞电流。将用于记录的细胞培养皿置于显微镜的碟架上并连续灌注(1ml/min)“槽液”(NaCl 137mM，KCl 4mM，CaCl

对于表1，“A”表示10-75％的增强作用，“B”表示>75％至150％增强作用，且“C”表示>150至250％的增强作用；且“D”表示>250％的增强作用。

使用双电极电压钳(TEVC)技术调查化合物(10μM)对在爪蟾卵中表达的NMDA受体(GRIN1/GRIN2A)的效果。从表达NMDA受体的卵母细胞中记录谷氨酸/甘氨酸峰和稳态电流，并调查所测试的项目对这些电流的调节效果。结果示于表2中。

从通过在4℃下而被深度麻醉的雌性有爪蟾蜍中收获卵巢并将其浸入在碳酸氢钠(300mg/L)中的三卡因甲磺酸盐(150mg/L浓度的MS-222)中。一旦麻醉，根据日内瓦州的动物权利规定将动物去头并杀死。分离一小块卵巢以用于立刻制备，同时将剩余部分置于4℃下的无菌Barth溶液中，该溶液含有88mM NaCl、1mM KCl、2.4mM NaHCO

使用专用的自动注入装置将编码人类GRIN1和GRIN2A亚单元的cDNA注射到卵母细胞中(Hogg等人，J.Neurosci。Methods，(2008)169:65-75)，并在至少两天后通过电生理学评估受体表达。GRIN1和GRIN2A的cDNA注射比为1:1。使用装有标准TEVC的自动过程进行电生理学记录，并使用在Matlab(Mathworks Inc.)下运行的专用的数据获取和分析软件捕获并分析数据。在实验过程中将卵母细胞的膜电位保持在-80mV。为了开发专利化合物的效果，通过在10s中施加3μM谷氨酸和10μM甘氨酸诱发电流。然后将卵母细胞洗涤90s，然后将其以10μM的浓度暴露于测试物体中120s。随后，立即再次施加3μM谷氨酸和10μM甘氨酸10s。评估峰电流和稳态电流的增强作用。为了统计分析，使用Excel(Microsoft)或Matlab(Mathworks Inc.)计算数值。为了获得具有标准偏差的平均测量值，使用至少三种细胞进行所有实验。

将谷氨酸制备为水中的浓缩储备溶液(10

对于表2，“A”表示10-50％的增强作用，“B”表示>50％至100％的增强作用，且“C”表示>100％的增强作用。

如表1所示，由于NMDA受体的增强作用的损失，相对于在C

其它实施方案

在权利要求项目中，除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，否则如“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可指一个或多于一个。除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，如果组成员的一个、多于一个或所有成员都存在于、用于或与给定产品或方法相关，则在一组的一个或多个成员之间包括“或者”的权利要求或说明书被认为是满意的。本发明包括这样的实施方案，其中一组中准确的一个成员存在于、用于或与给定的产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中一组中超过一个成员或所有成员都存在于、用于或与给定的产品或方法相关。

此外，本发明涵盖所有变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、元素、条款和说明术语被引入另一权利要求中。例如，任何独立于其它权利要求的权利要求可被修改为包括在引用了相同的基础权利要求的任何其它权利要求中的一个或多个限制。当元素根据所列形式呈现时，例如以马库什形式，该元素的每个亚组也被公开，并且可从该组中去除任何元素。应理解，一般来说，当本发明或本发明的方面被指出包含具体的元素和/或特征时，本发明或本发明方面的具体实施方案由这些元素和/或特征组成，或基本上由它们组成。为了简洁的目的，这里没有用同样语言具体描述这些实施方案。还应注意术语“包含”和“含有”旨在为开放式的，并允许包括其它元素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或从上下文以及本领域技术人员的理解中显而易见，否则以范围表达的数值在本发明的不同实施方案中可假定任何在所述范围内的具体数值或亚范围，至该范围下限单位的十分之一，除非上下文中明确表示相反意思。

本申请是指各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有均通过引用合并于此。如果在所引用的文献与本说明书之间存在矛盾，应以本说明书为准。此外，可明确从任何一个或多个权利要求中排除任何落入现有技术范围内的本发明的具体实施方案。由于该实施方案被认为对本领域技术人员已知，即使此处没有明确表示被排除，它们也可被排除出去。本发明的任何具体实施方案都可从任何权利要求中以任何理由被排除，无论是否涉及现有技术的存在。

通过使用不超过常规的实验，本领域技术人员将认识到或能够确定此处所述的具体实施方案的多种变体。此处所述的本实施方案的范围并不旨在被限制为上述说明书，而是应以所附权利要求为准。本领域技术人员能够理解，在不背离本发明的精神或范围的基础上，可如以下权利要求所定义的对说明书进行各种改变和修改。

本发明包括以下内容：

1.式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：

其中:

R

R

R

R

X为–C(R

R

R

R

并且进一步条件是：

(1)R

(2)R

(3)R

2.实施方案1的化合物，其中R

3.实施方案2的化合物，其中R

4.实施方案1的化合物，其中R

5.实施方案1的化合物，其中R

6.实施方案1的化合物，其中R

7.实施方案1的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物，或其药学可接受的盐：

8.实施方案7的化合物，其中所述化合物为式(II-A)的化合物，或其药学可接受的盐：

9.实施方案7的化合物，其中所述化合物为式(II-B)的化合物，或其药学可接受的盐：

10.实施方案8或9的化合物，其中R

11.实施方案8或9的化合物，其中R

12.实施方案8或9的化合物，其中R

13.实施方案8或9的化合物，其中R

14.实施方案8或9的化合物，其中R

15.实施方案8或9的化合物，其中R

16.实施方案8或9的化合物，其中R

17.实施方案8或9的化合物，其中R

18.实施方案17的化合物，其中R

19.实施方案8或9的化合物，其中R

20.实施方案8或9的化合物，其中R

21.实施方案8或9的化合物，其中R

22.实施方案8或9的化合物，其中R

23.实施方案8或9的化合物，其中R

24.实施方案23的化合物，其中R

25.实施方案8或9的化合物，其中R

26.实施方案8或9的化合物，其中R

27.实施方案8或9的化合物，其中R

28.实施方案8或9的化合物，其中R

29.实施方案8或9的化合物，其中R

30.实施方案8或9的化合物，其中R

31.实施方案30的化合物，其中R

32.实施方案30的化合物，其中R

33.实施方案32的化合物，其中R

34.实施方案8或9的化合物，其中R

35.实施方案8或9的化合物，其中R

36.实施方案8或9的化合物，其中R

37.实施方案36的化合物，其中R

38.实施方案1的化合物，其选自：

及它们药学可接受的盐。

39.药物组合物，包含前述实施方案中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

40.用于治疗或预防CNS相关的疾病的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的前述实施方案中任一项的化合物或其药学可接受的盐或其药物组合物。

41.实施方案40的方法，其中所述CNS相关的疾病为适应性障碍、焦虑性障碍(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症、双相性精神障碍和情绪恶劣性障碍)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感分裂性精神障碍)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关的障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank家族蛋白突变的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征、结节性硬化症)、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、医疗病症继发的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动失调(包括亨廷顿病和帕金森病)和耳鸣。在某些实施方案中，这些化合物可用于诱导镇静作用或麻醉作用。