用于制造O/W型乳液的方法、O/W型乳液和用于制造O/W型乳液的设备

摘要

本发明涉及一种用于制造O/W型乳液的方法，具有下列步骤：a）提供油相和水相，b）将油相和水相预混合成O/W型预制乳液，并且c）借助至少一个对冲射流分散器将O/W型预制乳液均质化成O/W型乳液。本发明还涉及一种O/W型乳液以及一种用于制造O/W型乳液的设备。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制造O/W型乳液的方法、一种O/W型乳液以及一种用于制造O/W型乳液的设备。

背景技术

乳液指的是两种正常情况下不能混合的液体的没有可见离析的弥散的混合物。一种液体（相）形成小液滴，分布在另一种液体中。形成液滴的相，人们称之为内相或分散相。液滴在其内漂浮的相，称之为外相或连续相。人们将由水和油构成的乳液分为油包水乳液（W/O型乳液）和水包油乳液（O/W型乳液）。

乳液的另一种重要的组成部分是乳化剂，乳化剂便于液滴的形成并且抵抗离析（相分离）。

用于制造乳液的成分通常先预混合成粗分散的预制乳液，预制乳液也可以称为未加工乳液或预乳液或预混合物。紧接着进行均质化，其中，发生了分散相的液滴粉碎（精细乳化）。在此，未加工乳液或预制乳液的液滴尺寸谱明显移向较小的液滴。

针对肠胃外的应用的O/W型乳液通常以如下方式制造，即，先借助转子-定子搅拌机将油相和水相预混合成预制乳液并且紧接着借助活塞-间隙均质器将其均质化。活塞间隙均质器是所谓的高压均质器，其基于高压泵和均质喷嘴。高压泵合成能量，能量然后可以通过在均质阀中的释放用于液滴粉碎。在活塞-间隙均质器中实现了100至几百bar的压力。在活塞-间隙均质器中，预制乳液通常通过中央的入口钻孔泵送，其中，预制乳液之后通过在阀座和阀柱塞之间的径向间隙。

在高压均质器中，原则上剪切力和膨胀力、冲击流是有效的并且空化力通常在一定程度上也有效。空化指的是由于压力波动而在液体中产生和瓦解空腔。空化例如由于物体（例如通过螺旋桨或搅拌器）在液体中快速运动或者由于液体例如通过喷嘴以及超声波的作用快速运动而产生。

规定用于肠胃外给药的O/W型乳液，必须符合一定的规格。这种乳液例如为了遵循最低医学标准而不应超过500 nm、优选350 nm的平均液滴直径。

此外，这种O/W型乳液具有＜0.05%的所谓的pFAT5值。这个值限定了在O/W型乳液乳液的油相内有5μm至50μm的直径的、特别是平均直径的液滴的百分比。这是避免病人脂肪栓塞的安全参数。

在用于制造O/W型乳液的传统的工艺中，缺点在于工艺时间长以及特别是关于有待制造的O/W型乳液的质量的经常仅有限的或不充分的工艺控制可能性。因此甚至工艺参数的轻微偏差都可能导致批次错误并且因此导致大规模的批次销毁。

发明内容

本发明的任务是，提供一种用于制造O/W型乳液的方法，该O/W型乳液结合现有技术公知的针对O/W型乳液的制造方法避免了出现的缺点并且出色之处尤其在于更短的工艺时间和更好的工艺控制。此外，本发明的任务还在于，提供一种相关的O/W型乳液一级用于制造O/W型乳液的一种相关的设备。

这些任务按照本发明通过按照相应的独立权利要求所述的一种用于制造O/W型乳液的方法、一种O/W型乳液以及一种设备解决。优选的设计方案尤其可以由相应的从属权利要求可知。权利要求的内容通过明确引用成为本说明书的内容。

按照第一个方面，本发明涉及一种用于制造接下来简称为O/W型乳液的、特别是用于肠胃外给药的水包油乳液的方法。该方法具有下列步骤：

a）提供油相和水相，

b）将油相和水相预混合，这就是说，预均质化或预乳化成水包油预制乳液，这就是说水包油预乳液，接下来简称为O/W型预制乳液（O/W型预乳液），并且

c）借助至少一个对冲射流分散器将O/W型预制乳液均质化成O/W型乳液。

措辞“水相”按照本发明应当指的是水或含水的液体、特别是水溶液，其在制好的O/W型乳液中，这就是说在借助按本发明的方法制造的O/W型乳液中，形成了外相或连续相。

措辞“油相”按照本发明应当指的是油和/或脂和/或含油和/或含脂的液体、特别是含油和/或含脂的熔液，其以液滴的形式在制好的O/W型乳液中，这就是说在借助按本发明的方法制造的O/W型乳液中形成了内相或分散相。

措辞“液滴”按照本发明应当指的是油滴和/或脂滴，这就是说，由至少一种油和/或至少一种脂构成的液滴，和/或含油的和/或含脂的液滴，其形成了O/W型预制乳液和/或O/W型乳液的内相或分散相。通常，O/W型预制乳液在此的出色之处在于更为广泛的液滴直径分布和/或比O/W型乳液更大直径的、特别是更大平均直径的液滴。

措辞“对冲射流分散器”按照本发明应当指的是高压均质器，在该高压均质器中，来自至少两个、优选两个对置的钻孔或通道的预制乳液（预乳液或未加工乳液）的两个或两个以上的射流在一个液滴粉碎区中彼此相遇。通过预制乳液射流的彼此相遇，尤其在剪切力的影响下发生了预制乳液中含有的液滴的液滴粉碎。之前提到的液滴粉碎区因此也可以称为剪切区。液滴粉碎的程度在此尤其取决于输送速度，O/W型预制乳液或O/W型预制乳液射流在对冲射流分散器中用该输送速度输送。O/W型预制乳液或O/W型预制乳液射流的输送速度在此能通过由对冲射流分散器的泵、特别是高压泵产生的压力进行控制。

措辞“至少一个对冲射流分散器”可以如下文中还将详细阐释的那样意味着一个对冲射流分散器或优选两个以上的对冲射流分散器，这就是说多个对冲射流分散器。

设置用于执行步骤c）的至少一个对冲射流分散器优选具有至少两个、特别是两个、优选两个对置的通道或更多的通道。通道例如具有在微米范围内的内径。 由此能特别强烈地剪切包含在O/W型预制乳液中的液滴并且因此能制造有狭窄的或窄的液滴直径分布的O/W型乳液。

至少一个对冲射流分散器的通道还可以尤其具有Y形的配置或布置。

此外，本发明还基于下列令人惊奇的发现和优点：

- 通过油相及水相的预乳化和在使用至少一个对冲射流分散器的情况下的紧接着的高压均质化，一方面大大缩短了O/W型乳液的制造时间并且另一方面达到了有待制造的O/W型乳液的质量的更好的可控制性以及能制造高质量的O/W型乳液。

- 因此借助按本发明的方法能将工艺时间缩短了直至75%。由此能大幅节省制造成本并且大幅提高每单位时间能生产的乳液批次的数量。这总体上导致了生产率的明显提升。

- 从生产率的观点来看，还有利的是，对冲射流分散器通常具有静态的、这就是说恒定不变的腔室尺寸。这以如下方式方便了放大工艺的执行，即，例如在使用多个对冲射流分散器的情况下可以线性地随体积增加腔室的数量。

- 从质量的观点来看，特别有利的是，通过使用至少一个对冲射流分散器可以有针对性地预定和控制在最终有待制造的O/W型乳液中的液滴直径分布。因此按本发明的方法尤其允许了制造有180 nm至340 nm、特别是200 nm至320 nm、优选200 nm至300 nm、特别优选240 nm至280 nm的液滴直径、特别是平均的液滴直径（按光子相关谱法PCS确定）的O/W型乳液。

- 此外还有利的是，借助如随后还将更为详细地阐释的按本发明的方法可以更好地控制并且特别是大幅降低有待制造的O/W型乳液的pFAT5值。由此可以在肠胃外给药的情况下借助按本发明的所制造的O/W型乳液明显降低脂肪栓塞的风险。

按本发明规定的水相可以在使用乳化剂的情况下，这就是说通过将乳化剂添加到水或含水的液体中提供。水相尤其通过乳化剂在水或含水的液体中的溶解提供。为此，水相可以被加热到40℃至80℃、特别是50℃至70℃的温度。可以使用一种化合物作为乳化剂，该化合物从由磷脂、动物来源的磷脂、植物来源的磷脂、诸如鸡蛋卵磷脂之类的卵磷脂、磷虾磷脂和至少两种所述乳化剂的混合物构成的组中选出。

此外，水相在使用添加剂的情况下，这就是说通过添加添加剂给水或含水的液体而提供。水相尤其通过添加剂在水或含水的液体中的溶解提供。可以使用一种化合物作为添加剂，该化合物从由乳化助剂、稳定剂、等渗添加剂和至少两种所述添加剂的混合物构成的组中选出。例如可以使用长链脂肪酸的、例如有16至18个碳原子的脂肪酸的碱盐作为乳化助剂。可以例如使用特别是从由甘油、葡萄糖、木糖醇和所述稳定剂或等渗添加剂中的至少两种的混合物构成的组中选出的多元醇作为稳定剂或等渗添加剂。

油相可以在使用油和/或脂的情况下提供，其优选从由植物来源的油、中链甘油三酯（MCT）、动物来源的油、海洋来源的油和至少两种油或脂的混合物构成的组中选出。可以例如使用红花油和/或大豆油作为植物来源的油。这些油的出色之处在于ω-6系多不饱和脂肪酸比例较高（主要是亚油酸，18:2 ω-6），而它们的ω-3脂肪酸含量（实际上仅作为α-亚麻酸，18:3 ω-3）则很低。中链甘油三酯（MCT）的碳链长度为6个碳原子至14个碳原子，特别优选为8个碳原子至10个碳原子。例如可以使用鱼油和/或磷虾油作为海洋来源的油。从冷水鱼获取的鱼油以及从磷虾获取的磷虾油的出色之处在于高比例的多不饱和脂肪酸（主要是二十碳五烯酸，EPA，20:5 ω-3和二十二碳六烯酸，DHA，20:6ω-3），它们的ω-6脂肪酸含量则很低。合适的鱼油例如是技术上很大程度从冷水鱼获取的鱼油。鱼油通常包含有12个至22个碳原子的脂肪酸甘油三酯。可以例如使用从由沙丁鱼油、鲑鱼油、鲱鱼油、鲭鱼油和至少两种上述鱼油的混合物构成的组中选出的油作为鱼油。也可以备选或附加地使用相应的鱼油浓缩物和/或磷虾油。

此外，油相还可以在使用乳化剂的情况下，这就是说通过将乳化剂添加到油或油混合物、含油的液体、脂或脂混合物或含脂的液体中，特别是通过乳化剂在油或油混合物、含油的液体、脂或脂混合物或含脂的液体中的溶解提供。在这种情况下，可以使用优选从由磷脂和至少两种磷脂的混合物构成的组中选出的一种化合物作为乳化剂。

此外，油相还可以在使用添加剂的情况下，这就是说通过将添加剂添加到油或油混合物、含油的液体、脂或脂混合物或含脂的液体中，特别是通过添加剂在油或油混合物、含油的液体、脂或脂混合物或含脂的液体中的溶解提供。可以例如使用抗氧化剂、例如生育酚和/或对生理无害的生育酚酯、如α-生育酚乙酸酯作为添加剂。

此外，可以提供含乳化剂的水相和没有乳化剂的油相。这种称为英国法的用于制造O/W型乳液的变型方案相比接下来说明的大陆法具有的优点是，通常需要较小的润滑剂量。

备选可以提供没有乳化剂的水相和含乳化剂的油相。这种称为大陆法的用于制造O/W型乳液的变型方案的优点是，其由于磷脂的更好的可分散性而导致了工艺时间缩短。

按本发明的方法可以特别有利地、特别是无需修正工艺流程地和/或无需改装工艺设备地既基于英国法也基于大陆法运行。

油相和水相原则上可以在执行步骤b）之前就已经合并在一起。油相尤其可以在执行步骤b）之前就已经添加给了水相。

油相和水相备选可以在执行步骤b）时才合并在一起。

在本发明的设计方案中，步骤b）借助至少一个转子-定子分散器、特别是转子-定子搅拌器执行。

措辞“转子-定子分散器”按照本发明应当指的是分散器、特别是搅拌器或与均质器，其按照转子-定子原理工作，这就是说具有转子以及定子（所谓的转子-定子系统）。

通过至少一个转子-定子分散器的转子的和/或定子的设计方案，例如通过剪切槽的宽度和/或数量和/或相互的间距，和/或通过转子的转速和/或通过油相和水相用来穿引过至少一个转子-定子分散器的通流速度，可以特别有利地影响用于液滴粉碎的、特别是液滴剪切的比能输入。

在本发明的另外的设计方案中，油相和水相在空间上彼此分离地输送给至少一个转子-定子分散器。

在本发明的另外的设计方案中，油相和水相借助同轴管、这就是说管中管装置，或借助同轴软管、这就是说软管套软装置，输送给至少一个转子-定子分散器。以这种方式能特别有利地确保，在至少一个转子-定子分散器中的每个液滴均承受足够的乳化剂浓度。若按本发明的方法例如在使用英国法的情况下运行，那么优选的是，油相导引通过中间的管或中间的软管并且水相通过包围中间的管的（同轴的）外管或通过包围中间的软管的（同轴的）外软管。反之，在使用大陆法时，预选的是，水相导引通过中间的管或中间的软管并且油相导引通过包围中间的管的（同轴的）外管或通过包围中间的软管的（同轴的）外软管。在所述方法的混合形式中，可以按照英国法的配置运行。

措辞“至少一个转子-定子分散器”按照本发明可能意味着一个转子-定子分散器或两个以上的转子-定子分散器，这就是说多个转子-定子分散器，例如两个、三个、四个或五个转子-定子分散器。

与此对应的是，步骤b）原则上可以借助仅一个转子-定子分散器执行。

步骤b）可以借助多个转子-定子分散器、特别是借助多个并联的转子-定子分散器和/或借助多个串联的转子-定子分散器执行。步骤b）尤其可以仅借助并联的转子-定子分散器执行。步骤b）备选仅借助串联的转子-定子分散器执行。通过转子-定子分散器的并联和/或串联可以特别有利地既提高工艺生产率也提高工艺质量，而不会影响工艺时间。在之前的段落中参照至少一个转子-定子分散器说明的特征和优点在使用多个转子-定子分散器的情况下按意义仍然适用。

步骤b）可以例如借助一个或多个以内联式“ULTRA-TURRAX

在本发明的另外的设计方案中，油相和水相优选仅导引通过至少一个转子-定子分散器的液滴粉碎区、特别是剪切区。措辞“液滴粉碎区”在本上下文中指的是这样一个区，这就是说，至少一个转子-定子分散器的区域或区段，在该区内由于转子和/或定子的作用而特别是在剪切力的影响下发生了液滴粉碎。在本段落中说明的方法运用也可以称为油相和水相强制通过至少一个转子-定子分散器的液滴粉碎区、特别是剪切区。由此能特别有利地在步骤b）期间就（已经）大幅减少了具有＞1μm的直径、特别是平均直径的液滴。

O/W型预制乳液原则上可以直接地、这就是说没有其它中间步骤地均质化成O/W型乳液。由此能以有利的方式进一步缩短制造时间并且因此进一步提高工艺生产率。

O/W型预制乳液备选可以在执行步骤c）之前导引通过暂存器或暂存容器。暂存器或暂存容器特别有利地用于维持工艺流程并且因此使在至少一个转子-定子分散器和至少一个对冲射流分散器之间的协调变得容易。

在本发明的另外的设计方案中，步骤c）借助500 bar至2000 bar、特别是800 bar至1900 bar、优选1000 bar至1500 bar的泵压执行。在本段落中公开的泵压被证实特别有利于液滴粉碎、特别是液滴剪切以及优选用于实现窄的或狭窄的液滴直径分布。

措辞“泵压”按照本发明应当指的是由至少一个对冲射流分散器的泵、特别是高压泵产生的压力。这个压力此外还对至少一个对冲射流分散器中的O/W型预制乳液、特别是O/W型预制乳液射流负责。因此通过泵压可以控制至少一个对冲射流分散器的液滴粉碎区内、特别是剪切区内O/WO/W型预制乳液射流的碰撞速度并且因此控制液滴粉碎以及因此控制O/W型预制乳液到O/W型乳液的均质化。就此而言，泵压按照本发明也可以称为均质化压力。

在本发明的另外的设计方案中，在O/W型预制乳液的温度为30℃至80℃、特别为40℃至77.5℃、优选40℃至75℃、特别优选40℃至65℃时执行步骤c）。换句话说，优选的是，至少一个对冲射流分散器在O/W型预制乳液的温度为30℃至80℃、特别为40℃至77.5℃、优选40℃至75℃、特别优选40℃至65℃时运行，或者再换句话说，O/W型预制乳液在执行步骤c）时具有30℃至80℃、特别为40℃至77.5℃、优选40℃至75℃、特别优选40℃至65℃的温度。在本段中公开的温度按照本发明因此也称为均质化温度。在本段中公开的温度被证实（同样）特别有利于液滴粉碎、特别是液滴剪切以及优选用于实现窄的或狭窄的液滴直径分布。

至少一个对冲射流分散器例如可以为了执行步骤c)而在1900 bar的泵压下以及在O/W型预制乳液温度为40℃时运行。

此外，至少一个对冲射流分散器还可以为了执行步骤c）而例如在1500 bar的泵压下并且在O/W型预制乳液温度为50℃时运行。

此外，至少一个对冲射流分散器还可以为了执行步骤c）而例如在1000 bar的泵压下并且在O/W型预制乳液温度为60℃时运行。

在本发明的另外的设计方案中，O/W型预制乳液在执行步骤c）时被多次、特别是两次、三次、四次或五次导引通过至少一个对冲射流分散器。通过将O/W型预制乳液多次导引穿过至少一个对冲射流分散器，能特别是参照平均的液滴直径和/或pFAT5值特别有利地提高工艺生产率。因此工艺时间在对冲射流分散器串联的情况下没有改变。在并联的情况下，工艺时间线性地减少。因此总体上获得了显著的省时，由此大幅提高了每单位时间能生产的O/W型乳液批次的数量并且因此大幅提升了工艺生产率。

尤其可以仅借助并联的对冲射流分散器执行步骤c）。

备选可以仅借助串联的对冲射流分散器执行步骤c）。

在本发明的另外的设计方案中，至少借助两个串联的对冲射流分散器、特别是仅借助两个串联的对冲射流分散器执行步骤c）。第一对冲射流分散器用比第二对冲射流分散器、这就是说接在下游的对冲射流分散器更高的泵压运行。第一对冲射流分散器特别优选用最高1900 bar、优选最高1500 bar的泵压、特别是800 bar至1400 bar、优选1000 bar至1200bar的泵压运行，并且第二对冲射流分散器、这就是说接在下游的对冲射流分散器，用＜1000 bar、特别是500 bar至800 bar之间的、优选500 bar的泵压运行。

本发明还基于这样一种令人惊奇的发现，即，在泵压＜1000 bar、特别是为500bar至800 bar、优选为500 bar时，优选可以粉碎有1μm至50μm的直径、特别是平均直径的液滴。由此能特别有利地实现对有待在肠胃外给药的O/W型乳液而言很重要的pFAT5值的可控制性。

此外，本发明基于这样一种令人惊奇的发现，即，借助压力级联、特别是借助至少两个串联的对冲射流分散器（其中，如在倒数第二段中说明的那样，第一对冲射流分散器在比第二（接在下游的）对冲射流分散器更高的泵压下运行），可以制造有＜500 nm、特别是＜400 nm、优选＜350 nm、特别是200 nm至320 nm、优选200 nm至300 nm、特别优选240 nm至280 nm的直径、特别是平均直径的液滴，更确切地说，通过第一对冲射流分离器的泵压，并且此外，可以大幅地并且特别是可复制地降低有≥1μm、特别是1μm至50μm的直径、特别是平均直径的液滴的份额，更确切地说，通过第二对冲射流分散器的泵压。

第一对冲射流分散器例如可以在1900 bar的泵压下运行并且第二对冲射流分散器在500 bar的泵压下运行。

此外，第一对冲射流分散器可以例如在1500 bar的泵压下运行并且第二对冲射流分散器在500 bar的泵压下运行。

此外，第一对冲射流分散器例如可以在1200 bar的泵压下运行并且第二对冲射流分散器在500 bar的泵压下运行。

此外，第一对冲射流分散器和第二对冲射流分散器分别在O/W型预制乳液的相同的温度下运行。就此而言参考在迄今为止的说明书中已经结合O/W型预制乳液公开的均质化温度。无论是第一对冲射流分散器还是第二对冲射流分散器均在O/W型预制乳液的50℃的温度下运行。

可以例如使用一个或多个在名称“Nanojet”或“Microfluidizer

在另外的设计方案中，将减压器接在至少一个对冲射流分散器的下游。减压器优选设置用于，产生相对由至少一个对冲射流分散器产生的压力、特别是泵压的反压。减压器例如可以设置用于，产生10 bar至100 bar、、特别是30 bar至70 bar的反压。通过使用减压器可以特别有利地达到工艺稳定性。尤其可以借助减压器避免气体析出现象。在有多个对冲射流分散器的情况下，减压器可以接在每个对冲射流分散器的下游。

优选借助按本发明的方法来制造有180 nm至340 nm、特别是200 nm至320 nm、优选240 nm至280 nm的液滴直径的、特别是平均的液滴直径的（按光子相关谱法PCS确定）O/W型乳液。

此外，优选借助按本发明的方法制造有＜0.05%、特别是＜0.04%、优选＜0.03%、进一步优选＜0.02%、特别优选≤0.01%、特别是＜0.01%的pFAT5值的O/W型乳液。例如可以借助按本发明的方法制造有0.001%至0.01%的pFAT5值的O/W型乳液。

在本发明的另外的设计方案中，借助按本发明的方法来制造有待在肠胃外给药的O/W型乳液。

按照第二个方面，本发明涉及一种接下来简称为O/W型乳液的水包油乳液，其根据或者能根据按第一个发明方面所述的方法制造。

按照第二个方面，本发明备选或组合地具有一种接下来简称为O/W型乳液的水包油乳液，其具有＜0.04%、特别是＜0.03%、优选＜0.02%、进一步优选＜0.01%、特别是＜0.01%的pFAT5值的O/W型乳液。O/W型乳液例如可以具有0.001%至0.01%的pFAT5值。

此外还优选的是，O/W型乳液具有180 nm至340 nm、特别是200 nm至320 nm、优选200 nm至300 nm的液滴直径的、特别是平均的液滴直径（按光子相关谱法PCS确定）。

关于O/W型乳液的其它特征和优点完全参考在第一个发明方面的范畴内所作的陈述。在那里结合按本发明的方法说明的特征和优点从意义上讲也适用于按照第二个发明方面的O/W型乳液。

按照第三个方面，本发明涉及一种用于制造接下来简称为O/W型乳液的水包油乳液的和/或用于执行按照第一个发明方面的方法的设备。

所述设备具有用于将油相和水相预混合、这就是说预均质化或预乳化成接下来简称为O/W型预制乳液的水包油预制乳液（水包油预乳液）的至少一个分散器和用于将O/W型预制乳液均质化成接下来简称为O/W型乳液的水包油乳液的优选接在下游的对冲射流分散器。

至少一个分散器（用于预混合O/W型预制乳液）优选设计成转子-定子分散器、特别是转子-定子。

所述设备可以具有一个转子-定子分散器或两个以上的转子-定子分散器，这就是说多个转子-定子分散器，例如两个、三个、四个或五个转子-定子分散器。

所述设备尤其具有两个以上的并联的转子-定子分散器和/或两个以上的串联的转子-定子分散器。

此外，所述设备还可以具有对一个冲射流分散器或两个以上的对冲射流分散器，这就是说多个对冲射流分散器，例如两个、三个、四个或五个对冲射流分散器。

所述设备尤其可以具有两个以上的并联的对冲射流分散器和/或两个以上的串联的对冲射流分散器。

所述设备优选具有至少两个串联的对冲射流分散器。

此外，可以在至少一个分散器（用于预混合O/W型预制乳液）和至少一个对冲射流分散器之间接有暂存容器。暂存容器特别有利地通过缓冲工艺流程而使在至少一个转子-定子分散器和至少一个对冲射流分散器之间的协调变得容易。

此外，减压器可以接在至少一个对冲射流分散器的下游。本发明的其它的特征和优点由随后对优选实施方式的形式为附图说明的说明以及附图和示例得出。在此，各个特征可以分别单独地实现或彼此组合地实现。接下来所说明的实施方式仅示例性地描述本发明，而不会限制这个发明。

附图说明

附图示意性示出了下列内容：

图1是按本发明能使用的对冲射流分散器的微通道结构；

图2是按本发明的方法的流程图；

图3是按本发明的方法的另一个流程图；并且

图4是按本发明的方法的另一个流程图。

具体实施方式

图1示出了按本发明能使用的对冲射流分散器的通道结构1。所示出的通道结构1具有Y形的布局并且可以例如具有在微米范围内的内直径d。O/W型预制乳液可以借助由对冲射流分散器的泵（高压泵）产生的压力通过入口2和3导引穿过通道结构1。O/W型预制乳液的射流基于对置布置的通道4和6而在液滴粉碎区5中彼此相遇。在剪切力的影响下，在那里尤其发生了包含在O/W型预制乳液中的液滴的粉碎。所产生的O/W型乳液可以通过出口7离开通道结构7。

图2示意性示出了按英国法的按本发明的方法的流程图。

为了提供水相，使用有转子-定子系统11的预分散器10。由此能实现诸如卵磷脂之类的乳化剂在水中、特别是在注射用水（WFI）中的分散。除了乳化剂外，水还可以与稳定剂或诸如甘油之类的等渗添加剂以及与诸如油酸钠之类的乳化辅助剂混合。紧接着可以例如在60分钟的时间段内将所述混合物加热或调温到55℃至75℃的温度。

可以在带有搅拌元件21的、能设计成预调温容器的容器20中提供油相。可以例如使用大豆油和中链甘油三酯（MCT）以及α-生育酚来提供油相。在容器20中产生的混合物同样可以被加热或调温到例如55℃至75℃的温度。

以这种方式提供的油相和水相紧接着被供入到转子-定子分散器30中。在此，油相和水相优选在空间上彼此分离地供入到转子-定子分散器30中。这可以例如借助同轴管或同轴软管完成。由此可以确保，油滴承受足够的润滑剂浓度。

油相和水相优选导引通过转子-定子分散器30的剪切区32。由此在这个方法级上就已经能有效地粉碎有≥1μm的直径、特别是平均直径的油滴。转子-定子分散器30中将油相和水相预混合成O/W型预制乳液。

通过转子-定子分散器的出口34可以将O/W型预制乳液通过暂存器40输送给至少一个对冲射流分散器50。暂存器或暂存容器特别有利地用于维持工艺流程并且因此使在至少一个转子-定子分散器30和至少一个对冲射流分散器50之间的协调变得容易。

对冲射流分散器50借助特别是可以产生在500 bar至1900 bar的范围内的压力的高压泵运行。借助在对冲射流分散器50内产生的泵压将O/W型预制乳液泵送通过有优选对置的通道的微通道结构。在此，O/W型预制乳液的射流在液滴粉碎区中彼此相遇，在O/W型预制乳液中含有的液滴因此特别是在剪切力的作用下被粉碎。在此，可以特别有利地产生具有在180 nm至340 nm、特别是200 nm至320 nm、优选240 nm至280 nm的直径、特别是平均的直径（按光子相关谱法PCS确定）的O/W型乳液。

在对冲射流分散器50中产生的O/W型乳液紧接着可以转入到用于以合适的包装尺寸进一步灌装的灌装容器70中。

图3示意性示出了按照英国法运行的按本发明的方法的另一个流程图。

所示的方法与图1所示的方法的区别在于，该方法用两个串联的对冲射流分散器50和60运行。

在此，在第一对冲射流分散器50中优选产生了具有在180 nm至340 nm、特别是200nm至320 nm、优选200 nm至300 nm、特别优选240 nm至280 nm的直径、特别是平均的直径（按光子相关谱法PCS确定）的液滴，在第二、这就是说接在下游的对冲射流分散器60中则优选降低了有≥1μm的直径、特别是平均直径的液滴的份额并且因此降低了pFAT5值。为此，第一对冲射流分散器50例如在1500 bar的泵压下运行，其中，O/W型预制乳液在对冲射流分散器50内优选具有50℃的温度。第二对冲射流分散器60优选在500 bar的泵压下运行，其中，O/W型乳液在对冲射流分散器60内优选具有50℃的温度。

此外，方法流程和附图标记对应在图2中示出的方法流程以及在图2中示出的附图标记。

图4示意性示出了按本发明的方法的另一个流程图。但在这种情况下，所述方法基于大陆法。

为此，水相借助可以设计成预调温容器的容器15提供并且油相借助带有转子-定子系统23的预分散器25提供。

为了提供水相，可以将水、特别是注射用水（WFI）例如与氢氧化钠溶液和甘油混合并且在此获得的混合物可以在借助搅拌元件13搅拌时例如被加热或调温到55℃至75℃的温度。

此外，方法流程和附图标记对应在图2中示出的方法流程以及在图2中示出的附图标记。

示例部分

所述制造方法被划分成下列三个工艺步骤。

在第一个步骤中制造油相和水相。水相在用于粉碎和溶解乳化剂的搅拌压煮锅反应器中制备。油相的制造则通过在磁性搅拌器上对油相简单地调温完成。

在第二步骤中，借助以内联式“ULTRA-TURRAX

在第三步骤中，借助设计成对冲射流分散器的PSI-40型的高压均质器来制造最终的油脂乳液。与在传统方法中使用的使用动态阀来使液滴破裂的活塞-间隙均质器相反的是，对冲射流分散器具有用于使液滴破裂的静态的微通道结构。

所使用的转子-定子分散器（Ytron-Z）总共有11个主要部件构成。原料（油相和水相）可以为了计量而通过两个接受器漏斗输送给所述设备，所述接受器漏斗分别能通过圆盘阀封闭或打开。从那里起，原料直接供入到两个隔膜电动计量泵（Prominent

产品经过转子/定子并且通过产品出口离开反应器头，产品出口通过压缩空气驱动的夹管阀（KVT有限责任公司）变窄。

夹管阀一方面用作用于使两个隔膜计量阀正确地工作的技术上强制的反压阀，另一方面则用作产品出口的减小单元，以便保障反应器头达到其工作体积并且在工艺中不会空转。所述设备通过开关柜借助可存储编程的控制机构（SPS、SIMATIC、Siemens AG）加以控制。两个计量阀的量比以及转子-定子分散器的转速可以通过装入到开关柜门中的触摸板输入并且同步地启动。转子-定子分散器的轴则借助由产品润滑的滑动环密封装置密封。

转子盘借助滑键卡紧到三相电机的转动轴上并且借助转子螺钉与这个转动轴上的O形圈密封装置牢固地固定。定子则牢固地拧固在反应器盖上比过去捏在封闭反应器头时不与转子盘接触地偏移。通过与O形圈密封装置的夹紧连接来封闭反应器头。

为了制造例如O/W型乳液，使用在随后的表格1中说明的配方：

表1：样品乳液的配方（肠胃外油脂乳液）。

水相的制造在一个10 L搅拌压煮锅中进行，该搅拌压煮锅借助调温单元通过双重外套调温到65℃的工艺温度。这个工艺步骤基本上用于乳化剂在水相中的粉碎和水合。为了这个工艺步骤，将鸡蛋卵磷脂（乳化剂）、甘油和油酸钠放到搅拌压煮锅中并且用经调温的（65℃）注射用水（Wfl）填注到10L的体积。

在最大转速下（10000 U/min）使用以“IKA T 50 ULTRA-TURRAX

紧接着将准备好用于使用在内联式“ULTRA-TURRAX

为了制造油相，将大豆油、MCT和α生育酚置入到烧杯中并且紧接着在磁性搅拌器上将其调温到75℃的工艺温度以准备好使用在内联式“ULTRA-TURRAX

所使用的转子有1 mm的切槽宽度，33 mm的针对最内的齿圈的搅拌器圆周、44 mm的针对中间的齿圈的搅拌器元件和55 mm的针对外部的齿圈的搅拌器圆周。

定子的齿间距为0.5 mm。三个齿圈的圆周针对内部的齿圈为38 mm、针对中间的齿圈为49 mm并且针对外部的齿圈为60 mm。

在开始乳化之前，在内联式转子-定子的控制单元的SPS处按照随后的表格2设定针对剂量以及针对转子-定子转速的工艺参数：

表2：内联式转子-定子的工艺参数。

在启动设备之后，在产品出口处的要被设定到2 bar的反压。O/W型预制乳液在产品出口处被收集在烧杯中并且在此保持不断搅拌。

紧接着将O/W型乳液在设计成对冲射流分散器的有三个通道的PSI-40型高压均质器中精细乳化。这个高压均质器取代使用传统的动态阀地使用静态的微米级通道结构，在所述通道结构中发生了液滴破裂。由于通道尺寸要狭窄得多并且无法更改，因此发生了更为强烈的剪切以及更小的和能再现的流动分布，伴随由此引起的狭窄的液滴分布。此外，这种高压均质器基于它们的静态的腔室几何形状而能更为简单地缩放。液滴破裂发生在交互腔（剪切腔）中，该交互腔由沉入316L不锈钢包套中的金刚石芯构成。金刚石芯设计有上述的微结构化的通道，在所述通道中液滴在高工艺压力下加速和破裂。使用所谓的Y形腔用于乳化。微通道在这种腔中形成了Y形的形状。在此，从500 bar至2000 bar的工艺压力是可能的。

为了在高工艺压力下保护交互腔不因空化而受损，将APM（辅助处理模块）接在交互腔下游（次级腔）。这个次级腔起到减压器的作用并且在初级腔的出口侧（输出端）上产生了很小的反压。因此防止了交互腔伴随感应式空化而相对直接的大气压力放松降压。实际上APM模块涉及一种配设有在不锈钢包套中的特殊尺寸的钻孔的不锈钢芯。

为高压均质器确定下列工艺参数和腔配置：

表3：高压均质器的工艺参数和腔配置。

腔E101D是单槽Y形腔并且提供了至20 L/h的流量。

APM模块为初级腔E101D提供了约50 bar的反压。

通过进一步优化腔配置可以用PSI-40高压均质器达到额外有所改进的乳化质量。这种配置用接下来的工艺参数确定：

表4：高压均质器的进一步优化的工艺参数和腔配置。

腔E101D是单槽Y形腔并且提供了至20 L/h的流量。

APM模块（反压减小）为初级腔E101D提供了反压，但有接近50 bar的减小的反压。

关于所生产的反压的说明则基于制造商说明。

使用下列颗粒分析来表征所生产的O/W型乳液

在这种办法中，借助分散颗粒的散射光信号的自相关函数来量化布朗分子运动。为了进行测量，借助激光器将具有限定的波长的光束送过样本，此时出现了激光的散射。散射光强度由于包围颗粒的分子的无定向扩散而承受与时间有关的波动。这些与时间有关的干扰现象取决于散射的粒子的大小。

将以纳米[nm]为单位的平均的颗粒直径或液滴直径作为输出参数。

b）显微的图像采集（显微图像）

针对显微的图像采集，分别在具有x100浸油物镜的光学显微镜下观察载玻片的各一个液滴（约10 l样本）。在载玻片的五个点（左上，左下，右下，右上，中心）处获取这个样本的图像样本，紧接着借助软件通过对从尺寸为2 μm起的液滴进行计数来评估所述图像样本。

单位为[滴]的显微图像作为输出参数。所述显微图像对应观察到的样本体积的五个图像样本的液滴的数量。

按图1制造的油脂乳液在使用不同的均质化温度和均质化压力的情况制造。使用了PSI-40型对冲射流分散器。由Microfluidics公司的说明书（Chamber用户指南，2014年12月30日）已知，工艺温度在均质化期间如何随着压力变化（每100 bar 2.5℃）。这个温度被添加给O/W型预制乳液的相应的试验温度T

借助显微计数和pH值测量测量大于5微米的乳化液滴的百分比（pFat5）、平均的颗粒或液滴直径（MDS = 平均液滴尺寸）（光子相关光谱法（PCS））、液滴的数量。

2.1 20℃研究

表5：在20℃下（试验温度）和不同的均质化压力下制造油脂乳液后的乳化参数的研究。

2.2 30℃研究

表6：在30℃下（试验温度）和不同的均质化压力下制造油脂乳液后的乳化参数的研究。

2.3 40℃研究

表7：在40℃下（试验温度）和不同的均质化压力下制造油脂乳液后的乳化参数的研究。

2.4 50℃研究

表8：在50℃下（试验温度）和不同的均质化压力下制造油脂乳液后的乳化参数的研究。

2.5 60℃研究

表9：在60℃下（试验温度）和不同的均质化压力下制造油脂乳液后的乳化参数的研究。

2.6 70℃研究

表10：在70℃下（试验温度）和不同的均质化压力下制造油脂乳液后的乳化参数的研究。

在表5至10 说明的试验结果表明，所有所制造的O/W型乳液均符合以 O/W型乳液的肠胃外给药为前提的最低医学标准，按照该最低医学标准，O/W型乳液的平均液滴直径不得超过500 nm。此外，表5至10中用表格说明的结果表明，平均液滴直径可以随压力上升和/或随均质化循环次数的增加而减小。

此外，所产生的试验结果表明，直径、特别是平均直径大于1μm、特别是在1μm与5μm之间的液滴，优选在低于1000 bar的均质化压力下、特别是在500 bar的均质化压力下均被粉碎。由此尤其在两个串联的对冲射流分散器中能够通过第一对冲射流分散器控制有待制造的O/W型乳液的平均液滴直径并且通过第二、这就是说接在下游的对冲射流分散器来控制有待制造的O/W型乳液的pFAT5值。因此能以这种方式有针对性地既符合参考平均液滴直径存在的最低标准也符合参照pFAT5值为前提的最低标准并且因此大幅提升了工艺质量。

按图1制造的油脂乳液在使用两个（分别是PSI-40型的）串联的对冲射流分散器的情况下制造。在此所获得的结果在随后的表11至13中示出。

2.7 第一压力级 1900 bar

表11：在用两个不同的微流化器压力制造乳液后乳液液滴直径的研究。

2.8 第一压力级1500 bar

表12：在用两个不同的微流化器压力制造乳液后乳液液滴直径的研究。

2.9 第一压力级1000 bar

表13：在用两个不同的微流化器压力制造乳液后乳液液滴直径的研究。

表中所示的结果表明，所有所制造的O/W型乳液均符合参照平均的液滴直径以肠胃外给药的O/W型乳液为前提的最低医学标准。此外，结果还表明，通过使用第二串联的对冲射流分散器可以额外减小平均的液滴直径。若第二对冲射流分散器还在＜1000 bar的均质化压力（泵压）下、特别是在500 bar的均质化压力下运行，那么可以明显不超过适用于肠胃外给药的O/W型乳液的pFAT5值。因此，总体而言，可以特别是参照有待生产的O/W型乳液的平均的液滴直径以及pFAT5值大幅提高工艺质量。