通过二甲基亚砜氧化1－氯－3,3－二甲基丁烷制备3,3－二甲基丁醛和该化合物的提纯

摘要

在有效量的无机溴化物或无机碘化物存在下并在有效量的碱的存在下1－氯－3,3－二甲基丁烷被二甲基亚砜氧化,制备3,3－二甲基丁醛。

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及3,3-二甲基丁醛的制备和提纯。本发明特别涉及用二甲基亚砜(DMSO)氧化1-氯-3,3-二甲基丁烷合成3,3-二甲基丁醛并随后提纯粗产物。

相关的背景技术

按照Acta Chem.Scand.Vol.13(1959)，第612页所报道的用三氯化铝处理叔丁基氯和乙烯可合成1-氯-3,3-二甲基丁醇，该文献在此引用作为参考。在Journal American of Chemical Society,Vol.81(1959)第4113-4114页和Journal of Organic Chemistry,Vol.24(1959)第1792-1793页报道了用二甲基亚砜将苄基卤氧化成苄基醛的氧化反应。在Journal of American Chemical Society,Vol.79(1957)第6562页和Journal of Organic Chemistry,Vol.23(1958)第1563页报道了用二甲基亚砜将被相邻羰基活化的伯卤化物氧化成相应的醛。

在Synthetic Communications,Vol.16(1986)第1343-1346页报道了在1.5当量NaI存在下用二甲基亚砜氧化伯脂肪族氯化物和溴化物。报道称该反应以56-96％的产率合成了相应的醛。该文献没有公开1-氯-3,3-二甲基丁烷的氧化，并且没有指出催化剂量的碘化物对氧化反应有效。Journal of American Chemical Society,Vol.81(1959)第4113-4114页和Tetrahedron Letter(1974)第917-920页公开了简单的伯氯化物和溴化物可转化为甲苯磺酸酯或四氟硼酸酯，随后用二甲基亚砜氧化生成醛。

美国专利No.4 175 204描述了将溴化钠与活化的烯丙基氯一起使用。取代的烯丙基氯在催化剂量的溴化钠存在下用DMSO氧化成相应的醛。

美国专利No.5 480 668和美国专利No.5 510 508公开了3,3-二甲基丁醛是用于制备甜味剂N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-门冬氨酰]-L-苯丙氨酸，1-甲酯的中间体。目前可从市场获得的3,3-二甲基丁醛用非常昂贵的方法制备，并且得到的产物不具有商业实用性。

已知一些通过氧化3,3-二甲基丁醇制备3,3-二甲基丁醛的方法，如在EP 0391652、EP 0374952、Journal of Organic Chemistry,Vol.54,p570(1989)、Journal of Organic Chemistry,Vol.61,p2918(1996)和Journal of the American ChemiscalSociety,Vol.103,p4473(1981)中所述。但是没有报道一种通过氧化1-氯-3,3-二甲基丁烷制备3,3-二甲基丁醛的方法。

另外，用DMSO氧化1-氯-3,3-二甲基丁烷制备的粗产物除了其它含硫或不含硫的杂质以外，一般还含有二甲基二硫醚和甲硫醚。传统的蒸馏不能从3,3-二甲基丁醛(沸点104-106℃)中分离二甲基二硫醚(沸点109℃)，因为它们的沸点非常接近。在3,3-二甲基丁醛中即使是痕量的有机硫杂质污染也是极不希望的，因为其用于N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-门冬氨酰]-L-苯丙氨酸，1-甲酯的合成，后者一般通过在贵金属催化剂存在下氢化3,3-二甲基丁醛和天冬甜素的混合物制备。这类催化剂可被有机硫化合物去活性是公知的。因此，在3,3-二甲基丁醛中的任何有机硫杂质在其与天冬甜素一起氢化之前必须除去。因此，非常需要开发一种提纯方法，可除去3,3-二甲基丁醛粗产物中所有的杂质，包括含硫化合物。

在文献中已经描述了通过将醛类转化成固体醛/亚硫酸氢盐加成物而将其提纯。在此引用“Purification of Laboratory Chemicals”(Pergamon Press,1988)第60-61页作为该方法的一般参考。

在此引用参考的Chemical Pharmaceutical Bulletin Vol.26(1978)第3233-3236页公开了提纯通过新己基溴化镁与原甲酸酯反应合成的3,3-二甲基丁醛的方法，通过将其转化为3,3-二甲基丁醛/亚硫酸氢钠加成物然后用碳酸氢钠水溶液进行醛再生。该提纯包括下列步骤：在室温将分离的粗产物和亚硫酸氢钠水溶液搅拌过夜；过滤分离固体3,3-二甲基丁醛/亚硫酸氢钠加成物；用醚洗涤分离的固体加成物和含水的滤液；合并洗涤后的分离的固体加成物和含水滤液以及碳酸氢钠形成混合物；蒸汽蒸馏混合物。进一步处理得到提纯的3,3-二甲基丁醛。但是，该方法不是为从醛中除去痕量的有机硫化合物设计的，并且不能得到合成N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-门冬氨酰]-L-苯丙氨酸，1-甲酯所要求的无有机硫污染的3,3-二甲基丁醛。

因此，非常需要一种经济并且纯度更高地制备3,3-二甲基丁醛的方法。

本发明的总结

本发明涉及一种制备3,3-二甲基丁醛的方法，通过在有效量的无机溴化物或碘化物存在下并在有效量的碱的存在下使1-氯-3,3-二甲基丁烷和二甲基亚砜接触，随后经醛亚硫酸氢盐加成物提纯，得到3,3-二甲基丁醛。有机化合物，包括1-氯-3,3-二甲基丁烷可在反应中用作溶剂。

本发明还提供一种制备3,3-二甲基丁醛的方法，通过在三氯化铝存在下叔丁基氯和乙烯接触有效地制备1-氯-3,3-二甲基丁烷，分离得到的1-氯-3,3-二甲基丁烷，将分离后的1-氯-3,3-二甲基丁烷在有效量的无机溴化物或碘化物存在下并在有效量的碱存在下与二甲基亚砜接触，随后经醛亚硫酸氢盐加成物提纯，得到3,3-二甲基丁醛。

本发明的方法可重现性地、非常经济地以更高的纯度制备3,3-二甲基丁醛，使得在从天冬甜素衍生制备甜味剂中使用醛在商业上可行。

本发明的详述

在本发明中，通过在有效量的无机溴化物或碘化物存在下用二甲基亚砜(DMSO)氧化1-氯-3,3-二甲基丁烷制备3,3-二甲基丁醛。需要有效量的碱促进反应。

1-氯-3,3-二甲基丁烷、DMSO和卤化物一般在约60-约200℃的温度范围内接触，优选约20-约160℃，最优选约130-约150℃。

1-氯-3,3-二甲基丁烷和DMSO一般的用量为重量比约1∶100-约1∶1，优选约1∶20-约1∶2，最优选约1∶10-约1∶3。

无机溴化物或碘化物优选为碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化锌、碘化锂、碘化钙、碘化铝、碘化铵、四烷基碘化铵、溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化锌、溴化锂、溴化钙、溴化铝、溴化铵、四烷基溴化铵。无机溴化物/1-氯-3,3-二甲基丁烷的比例一般在0.05-约10当量范围内，优选0.2-2当量，最优选0.4-1当量。无机碘化物/1-氯-3,3-二甲基丁烷的比例一般在0.01-约1.5当量范围内，优选0.05-0.75当量，最优选0.05-0.5当量。

碱选自无机或有机碱。碱的混合物也有效。无机碱优选是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氧化锌、氧化铝、碳酸锌、氧化镁、氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钾(一碱价的、二碱价的和三碱价的)、磷酸钠(一碱价的、二碱价的和三碱价的)、磷酸铵、磷酸钙、磷酸镁或氨。有机碱优选是叔胺、仲胺或吡啶衍生物。碱/1-氯-3,3-二甲基丁烷的比例一般在1-约10当量范围内，优选1-5当量，最优选1-2当量。

反应进行时间可以是约30分钟-约2880分钟，优选约180分钟-约1440分钟，最优选约360分钟-约840分钟。

收集粗醛，经其亚硫酸氢钠加成物提纯，使用不与水混溶的溶剂。提纯包括下列步骤：

A．粗产物、不与水混溶的溶剂和亚硫酸氢钠水溶液的混合物搅拌一定的时间；

B．过滤分离固体加成物，用醇和不与水混溶的溶剂的混合物彻底洗涤固体；

C．干燥固体；

D．加热干燥的固体醛/亚硫酸氢盐加成物和含水的无机碱或酸的混合物，随后蒸馏，再生3,3-二甲基丁醛。

用本发明方法制备和提纯的3,3-二甲基丁醛对于用于制备N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-门冬氨酰]-L-苯丙氨酸，1-甲酯足够纯。从粗混合物中回收3,3-二甲基丁醛通常高于80％。在步骤A和B中的不与水混溶的溶剂优选醚、烃化合物、酯或它们的混合物。步骤A中的搅拌时间约10分钟-约1440分钟，优选约20分钟-600分钟，最优选30分钟-360分钟。步骤B中的醇优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇。步骤D中的无机酸或碱优选盐酸、硫酸、磷酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙。步骤D中的混合物加热到约40℃至混合物的沸点的温度。

1-氯-3,3-二甲基丁烷前体可以通过任何方便的方法生成，例如通过用诸如三氯化铝、三氯化铁和固体酸的酸性催化剂处理叔丁基氯和乙烯。这样生成的1-氯-3,3-二甲基丁烷随后按上述方法用DMSO处理，生成3,3-二甲基丁醛。

下列实施例用于详细描述本发明的优选的实施方案，不意味着对本发明的限定。

实施例11-氯-3,3-二甲基丁烷的制备：

250ml三颈圆底烧瓶装配了机械搅拌器、气体入口和连接了一个鼓泡器的气体出口。将57.5g叔丁基氯装入烧瓶并冷却到-20℃。加入0.88g无水氯化铝并通入乙烯。通过调节搅拌或气体流速控制反应速率，温度保持在-15℃至-20℃。当气体吸收停止时(约45分钟后)，除去乙烯。混合物倾入40ml水中。分离有机层，得到粗产物(75g，纯度80-85％)。在111-115℃分馏，得到52.5g(70％)纯的1-氯-3,3-二甲基丁烷。

实施例2用DMSO(二甲基亚砜)/NaI氧化1-氯-3,3-二甲基丁烷：

在100ml圆底烧瓶中装入2.0gl-氯-3,3-二甲基丁烷、2.0g碳酸氢钠、1.0gNaI和20g二甲基亚砜-d₆。用氮气充满烧瓶，加热到140℃2.5小时。反应混合物的¹H NMR表明62％的1-氯-3,3-二甲基丁烷转化为3,3-二甲基丁醛。

实施例3用DMSO(二甲基亚砜)/KBr氧化1-氯-3,3-二甲基丁烷：

在100ml圆底烧瓶中装入3.1g1-氯-3,3-二甲基丁烷、2.1g碳酸氢钠、1.5gKBr和18g二甲基亚砜-d₆。用氮气充满烧瓶，加热到145℃4.5小时。反应混合物的¹H NMR表明的3,3-二甲基丁醛产率为70％。

实施例4用DMSO(二甲基亚砜)/NaBr氧化1-氯-3,3-二甲基丁烷：

在装配了分馏装置的500ml圆底烧瓶中装入46.1g1-氯-3,3-二甲基丁烷、23g溴化钠、20g氧化锌和276g二甲基亚砜(DMSO)。在氮气气氛下，混合物用电磁搅拌装置搅拌，用油浴加热到140-150℃(烧瓶中的温度为135-145℃)12-14小时，期间在一个接收烧瓶中收集到一些低沸点馏分(主要是甲硫醚)。对剩余的混合物进行抽真空(house vacuum)，粗醛产物收集在一个新的收集器中。该粗产物的重量为31.6g(80％,3,3-二甲基丁醛)。

实施例5粗3,3-二甲基丁醛的提纯：

在20分钟期间，将30g亚硫酸氢钠在60ml水中形成的溶液滴加到猛烈搅拌下、用冰水浴冷却的(ⅰ)30.6g实施例4的粗产物和(ⅱ)240ml甲基叔丁基醚(MTBE)的混合物中。紧接着亚硫酸氢钠的加入沉淀出白色固体。这样形成的淤浆在继续的冰冷却下再搅拌80分钟。过滤该被搅拌的冷混合物，剩下的固体用100mlMETB和2×100ml60/40(体积/体积)MTBE/甲醇洗涤。在真空炉(house vacuumoven)(40℃)中干燥固体过夜。干燥固体的重量为48.0g。

(ⅰ)40.0g干燥固体、(ⅱ)22g碳酸氢钠和(ⅲ)200ml水装入250ml圆底烧瓶中。该混合物加热至沸腾，蒸馏，得到18.0g3,3-二甲基丁醛，对于用于制备N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-门冬氨酰]-L-苯丙氨酸，1-甲酯足够纯。基于1-氯-3,3-二甲基丁醇，产率为58％。

本发明的其它变化和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的。本发明仅受到权利要求中所述的限制。