吸入的一氧化二氮或氙用于预防由癌症化疗引起的神经性疼痛的用途

摘要

本发明涉及吸入的一氧化二氮或氙用于预防由癌症化疗引起的神经性疼痛的用途，还涉及含有氙或N

说明书

技术领域

本发明涉及基于氙或基于N₂O的气体可吸入组合物或药物，其用于预 防(即阻止发生)或治疗(即完全或部分地治愈)、或至少最小化由施用至患癌 患者的癌症化疗物质引起的神经性疼痛。

背景技术

用于治疗癌症的化疗的发展使得患者存活显著改善，并且通常使得恢 复正常或实质上正常的生活。

然而，癌症化疗通常是神经毒性的，并且通常引发相当多的并发症。

更具体地，神经毒副作用通过靶向神经元的细胞体、轴突、髓鞘和/ 或神经胶质细胞从而影响周围神经系统。这通常导致由化疗引起的周围神 经病，如C.Sioka等，Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents；Cancer Chemother.Pharmacol.；2009； 63；p.761-767)所述。

更一般来讲，取决于药物，化学诱导的感觉神经病的患病率为10％至 80％。

引起该类神经毒性的癌症化疗剂或癌症化疗物质尤其是铂盐，例如顺 铂、奥沙利铂和卡铂；紫杉烷(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛(docetaxel)； 以及生物碱，尤其是长春新碱、沙利度胺(thalidomide)和硼替佐米。

因而，神经性疼痛是许多患者的重要副作用，其可在治疗开始时发生， 但也可以为治疗的晚期后果，并且然后导致慢性疼痛。

因此，文献S.Couraud等；Hypersensibilité aux sels de platine[对铂盐 的超敏反应]；Revue de Pneumo.Clinique；第64卷，第1期；p.20-26；2008 年2月，提及对铂盐的超敏反应是经常的并且有时是严重的。这些作用可 在4至8个治疗周期后发生。而且，两个疗程之间的长间隔增加了反应的 风险。于是，在简单的情况下，药物治疗应当由根据脱敏方案小心地再引 入活性成分(即所使用的铂盐)组成；或在严重情况下，药物治疗应当由小 心地用另外的盐替换所使用的盐(如果这是可行的话)组成。

在任何情况下，应当理解这些对铂盐的超敏反应是真正的问题，并且 不能被认为无足轻重。

有时，甚至可在单次药物应用后产生神经病，尤其是在用奥沙利铂治 疗的情况下，如M.Stengel等；Oxaliplatin-induced painful neuropathy- Flicker of hope or hopeless pain？；Pain2009；144；p.225-226)所示。

类似地，已知紫杉烷产生不希望的副作用，尤其是神经病，这反映为 麻木或麻刺的感觉，主要是在患者的手和脚中。

然而，直到现在，尚未提出对预防和/或治愈由癌症化疗引起的神经性 疼痛真正有效的药物或产品。

此外，文献FR-A-2944969提议用5％至45％体积含量的一氧化二氮 治疗人类慢性疼痛，尤其是功能障碍性、炎性、神经性、医源性的慢性疼 痛，尤其是选自以下的神经性疼痛：带状疱疹后疼痛、糖尿病性疼痛、中 枢性疼痛、中风后疼痛、多发性硬化相关疼痛、与脊髓损伤相关的疼痛、 AIDS相关或癌症相关的疼痛、化疗相关的疼痛或手术后引起的疼痛。

然而，对于用一种或多种铂盐、紫杉烷或者生物碱、沙利度胺或硼替 佐米型的另外的类似物质的治疗所导致的疼痛，该文献完全未提及。

因此，所产生的问题是如何能够提供能预防和/或治愈(完全地或部分 地(即减轻))由患者(通常是人患者)经受的癌症化疗所引起的神经性疼痛的 有效药物，所述癌症化疗尤其是通过施用包括一种或多种铂盐例如顺铂、 奥沙利铂和卡铂、更尤其是奥沙利铂，或紫杉烷、生物碱、沙利度胺或硼 替佐米的物质的治疗。

发明内容

根据本发明的技术方案涉及包含氙(Xe)或一氧化二氮(N₂O)作为活性 成分的气体可吸入药物，其通过吸入使用用于预防和/或治疗由施用至患癌 患者的至少一种癌症化疗物质引起的至少一种神经性疼痛，所述癌症化疗 物质包括选自铂盐、紫杉烷、生物碱、沙利度胺和硼替佐米的一种或多种 化合物。

在本发明上下文中，特别指出：

-术语“预防”是指阻止发生；

-术语“治疗”是指完全或部分治愈，包括减小、最小化或降低；

-术语“患者”是指患有癌症的个体；

-术语“可吸入”是指可通过吸入施用；以及

-术语“％”是指体积百分比，即％体积，除非另外指出。

根据情况，本发明的可吸入药物，即本发明的气体药物组合物可包含 一个或多个以下技术特征：

-癌症化疗物质包括选自铂盐、紫杉烷、生物碱、沙利度胺和硼替佐 米的一种化合物；

-癌症化疗物质包括选自铂盐、紫杉烷、生物碱、沙利度胺和硼替佐 米的多种化合物；

-癌症化疗物质选自铂盐例如顺铂、奥沙利铂或卡铂；紫杉烷，尤其 是紫杉醇和多西他赛；生物碱，尤其是长春新碱；沙利度胺；和硼 替佐米；

-癌症化疗物质包括选自顺铂、奥沙利铂和卡铂的一种或多种铂盐；

-癌症化疗物质包括奥沙利铂，其通常用于治疗结肠或直肠癌，尤其 是例如III期结肠癌(Dukes’C期)以及治疗转移性结肠直肠癌；

-患者罹患结肠或直肠癌；

-癌症化疗物质包括选自紫杉醇(Taxol^TM)和多西他赛(Taxotère^TM) 的至少一种紫杉烷。紫杉烷是一类化疗剂，其通过抑制对细胞分裂 至关重要的微管的功能而起作用。因此，紫杉烷阻断癌细胞的正常 分裂；

-患者罹患乳腺癌、肺癌(非小细胞)、卵巢癌或前列腺癌，或罹患胃 癌或上呼吸消化道癌；

-一氧化二氮或氙的有效体积比例是5％至70％，优选低于60％；

-一氧化二氮或氙的有效体积比例低于或等于50％，或甚至低于 40％；

-其含有10％至50％的一氧化二氮或氙的有效体积比例；

-其含有10％至30％的一氧化二氮或氙的有效体积比例；

-其还含有至少21％、通常21％至50％的氧气(O₂)体积比例；

-其通过吸入每天施用至少15分钟，优选至少30分钟/天，更优选 至少1h/天；

-其通过吸入施用足以在其吸入施用后的一天或数天内获得可观察 作用的一段时间；

-其通过吸入持续地或分份施用，即数次或数回；

-其可与癌症化疗物质共施用，癌症化疗物质尤其是包括选自铂盐、 紫杉烷、生物碱、沙利度胺和硼替佐米的一种或多种化合物的癌症 化疗物质；

-其至少在用癌症化疗物质治疗患者的整个时期通过吸入施用。因 此，例如如果患者必须应用癌症化疗物质6个月，则该药物也施用 该相同的6个月时间，或甚至稍微更长，以减轻任何可能的延迟作 用；

-其还含有其它气体，所述其它气体选自氩气、氦气、氖气、氪气、 NO、CO、硫化氢(H₂S)和氮气，包括空气；

-其与癌症化疗物质共施用，即，在施用癌症化疗物质之前、期间和 /或之后施用。

-患者是人类，即男人或女人，包括儿童、青少年和任何其他人群， 例如新生儿或年老个体；

-其是即可使用的；

-其被包装在气瓶中。

换句话说，根据本发明，提出吸入一氧化二氮或氙从而以持久方式(即， 一天或多天、一周或数周或者一个月或数个月)预防或治疗可由一种(或多 种)癌症治疗物质引起的神经性疼痛，所述癌症治疗物质即选自铂盐、紫杉 烷、生物碱、沙利度胺和硼替佐米的抗癌剂，所述神经性疼痛尤其是由例 如奥沙利铂的物质所引起的。

因此，本发明基于共施用选自铂盐、紫杉烷、生物碱、沙利度胺和硼 替佐米的癌症化疗物质和包含一氧化二氮或氙的气体混合物，从而预防或 治疗化学诱导的神经性疼痛。

最适于给定患者的施用浓度和/或持续时间可由护理人员凭经验选择， 例如取决于患者的健康状态或身体情况、疼痛的严重程度、患者的性别和 年龄、癌症的类型、共施用的抗癌剂的类型等等。

本发明的气体混合物或药物可用于治疗性治疗方法中，其中通过吸入 施用该气体混合物，例如通过呼吸面具施用，所述呼吸面具直接与所需浓 度的N₂O源或氙源例如即可使用的气瓶连接，或者与被数种气体(O₂、N₂O 或Xe等)源供应的气体混合器的出口连接，从而获得期望的混合物；或与 提供期望气体的呼吸机相连接。

换句话讲，本发明因此基于含有有效比例的N₂O或氙作为活性成分的 治疗性气体混合物用于制备具有治愈或预防作用的、用于治疗由在癌症化 疗中使用并施用至患癌患者的物质引起的神经性疼痛的可吸入药物的用 途，所述物质选自铂盐、紫杉烷、生物碱、沙利度胺和硼替佐米，尤其是 奥沙利铂类型的物质。

因此，根据本发明，一氧化二氮(N₂O)或氙用于治疗性治疗方法中，其 中通过吸入将N₂O或氙施用至哺乳动物尤其是人患者来预防或治疗由作为 癌症化学疗法施用至所述患者的抗癌物质引起的神经性疼痛。

附图说明

通过以下说明和以下实施例，并参考附图，本发明将被更完全地理解， 所述说明和实施例仅用于阐释，其中：

-图1表示奥沙利铂分子的图；以及

-图2表示在大鼠中N₂O和氙对由奥沙利铂引起的神经性疼痛的作 用。

具体实施方式

实施例

图1表示在下文中作为抗癌物质用于实验的奥沙利铂分子的图。

奥沙利铂通常用于抗癌，尤其是对抗直肠和结肠癌，因为其通过在相 邻鸟嘌呤之间形成链内桥联，从而抑制DNA合成以及复制，对于对抗这 一类癌症而言其是一种治疗选择。不幸的是，这一分子具有在施用其的癌 症患者中诱导神经性疼痛的缺点。

因此，为证实根据本发明的基于N₂O或基于氙的气体在对抗这类由奥 沙利铂引起的神经性疼痛中的效力，以下面条件进行了比较实验。

进行了在大鼠中的临床前研究。

为尽可能接近地模拟临床应用，以每3至4天间隔给予一系列的8次 腹膜内注射奥沙利铂，如图2所示。

该模型是文献中已知的，并且给出了化学诱导的神经性疼痛的计算。

依靠Randall-Selitto装置，通过对大鼠的脚爪施用递增的压力直到动 物叫出声，来评估疼痛阈值。然后记录相应的重量克数(图2中的Y轴)。 因此，对于低重量，动物叫的越早，其越疼痛。

为评估50％一氧化二氮和50％氙(％体积)对由奥沙利铂引起的神经性 疼痛的作用，使用了四组动物，每组8只大鼠(参见图2)：

-组A或对照组(白色三角形)：动物接受5％葡萄糖对照溶液替换奥 沙利铂，并且该施用和N₂/O₂(50％-50％)对照气体混合物联合施用 1小时；

-组B或奥沙利铂+空气组(黑色菱形)：动物接受奥沙利铂(2mg/kg)， 并且该施用和N₂/O₂(50％-50％)对照气体混合物联合施用1小时；

-组C或奥沙利铂+N₂O组(灰色正方形)：动物接受含奥沙利铂的溶 液(2mg/kg)，并且该施用和含有N₂O/O₂(50％-50％)的气体混合物 联合施用1小时；和

-组D或奥沙利铂+氙组(灰色圆形)：动物接受含奥沙利铂的溶液 (2mg/kg)，并且该施用和含有Xe/O₂(50％-50％)的气体混合物联 合施用1小时；

组A和B用于比较，而组C和D则是根据本发明的。

在施用至奥沙利铂后，组B(奥沙利铂+空气)的疼痛阈值显著降低，即 约150g，而组A中为200g，这揭示接受了奥沙利铂的组B大鼠对疼痛的 超敏反应或痛觉过敏。这证实了该分子具有诱导神经性疼痛的缺点。

该结果的显著性由图2中靠近黑色菱形的星形表示。

有趣的是，注意到这一对疼痛的超敏反应很好地持续到奥沙利铂的最 后施用之后。实际上，如图2可看到的，最后一次施用发生在D25，而在 超过2周后(D42)仍然存在对疼痛的超敏反应。

相反，其中大鼠在施用奥沙利铂后吸入N₂O或氙的组C和D没有显 示出对疼痛超敏反应的迹象。

因此，组C和D的各自曲线(灰色正方形和灰色圆形)与作为对照组的 组A(白色三角形)的曲线没有不同。

换而言之，令人惊讶地，含有N₂O或氙的气体混合物的施用使得能够 预防或治疗由连续施用至奥沙利铂所引起的对疼痛的超敏反应。

从医药角度来看，这构成了显著的进步，因为当施用至人患者时，这 些N₂O或氙的吸入使得最终能够缓解正在进行基于奥沙利铂或其他抗癌物 质的化疗的癌症患者所经受的疼痛。

此外，甚至更令人惊讶的是，氙或N₂O的作用超时持续，因为，甚至 在最后一次施用奥沙利铂之后，对疼痛的长期超敏反应被完全预防。实际 上，这些实验显示N₂O或氙的预防作用持续超过两周。

这些实验清楚地证实了通过吸入施用的氙和N₂O使得能够预防或治疗 由癌症化疗物质(例如奥沙利铂)所引起的神经性疼痛。

因此，例如与氧气或空气混合的氙和N₂O气体能用于治疗、预防、降 低、最小化等神经性疼痛，所述神经性疼痛是使用例如铂盐、紫杉烷、生 物碱、沙利度胺和硼替佐米的某些抗癌物质的不良副作用，所述抗癌物质 可单独施用或以多种物质的“鸡尾酒”形式施用。

换而言之，本发明还意图包含治疗性治疗方法，其中患癌患者被施用 能够引起神经性疼痛并在所述患者中作为不良副作用的抗癌物质，并且其 中通过吸入将氙、N₂O或这两种气体的混合物共施用至所述患者，从而以 持久的方式减轻由所述抗癌物质诱导的所述神经性疼痛，即减小或完全消 除所述疼痛。