万古霉素用药时间对小鼠肾脏及转运体的影响

摘要

目的:探讨万古霉素(VCM)用药时间与小鼠肾毒性的相关性及其作用机制。方法:选取25只雄性C57BL/6小鼠随机分为VCM给药(600 mg/kg,腹腔注射,qd)1 d组、3 d组、7 d组、10 d组和空白对照组(生理盐水)各5只。末次给药后24 h,称取小鼠肾脏质量;采用全自动生化分析仪检测小鼠血清肌酐、尿素氮含量;苏木精-伊红染色观察小鼠肾脏组织形态学变化;液相色谱质谱联用技术(LC-MS)检测小鼠血清和肾脏中VCM浓度;实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)分析肾脏中转运体相关基因的mRNA表达情况。结果:与空白对照组相比,VCM能明显增加肾脏质量,引起肾功能损伤和肾脏病理结构变化,且有时间依赖性。VCM给药3 d后,在肾脏轻度蓄积;给药7 d后,在肾脏和血清中高度蓄积。VCM腹腔注射给药后,早期肾脏中有机阳离子转运体2(Oct2)、多药耐药相关蛋白2(Mrp2)mRNA水平上升,而在中后期肾脏中Oct1、Oct2、多药和毒素排泄蛋白1(Mate1)、有机阴离子转运体1(Oat1)、Oat3、Mrp2 mRNA水平下降,而Mrp4 mRNA水平无明显变化。结论:VCM腹腔注射给药3 d后开始造成肾脏损伤,且有药物蓄积在肾脏,其作用机制可能与影响肾脏转运体表达有关。