抑制生存传导路径可增加肿瘤细胞化疗敏感性

摘要

目的:研究抑制磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt生存传导路径是否可增加肿瘤细胞对一些化疗药物的敏感性.方法:采用Akt亚型特异抑制剂结合多柔比星(阿霉素ADM)或喜树碱治疗各种肿瘤细胞系;检测细胞凋亡蛋白激酶3活性,来定量评估细胞凋亡程度;免疫沉淀+Werstern印迹法测定药物对磷酸化各类Akt亚型的抑制作用.结果:①各类Akt亚型抑制剂可阻断Akt1或Akt2蛋白序列上的第308位点苏氨酸(pAkt308)和第473位点丝氨酸(pAkt473)磷酸化,并表现出相应的Akt亚型抑制特异性;②单独抑制某一类Akt亚型并不足以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,只有同时抑制Akt1和Akt2才能增敏药物对肿瘤细胞的杀灭效应;③药物的增敏效应可能和肿瘤细胞内源性PTEN脱磷酸酶的表达有一定的关联.结论:临床应用化疗结合PI3K/Akt生存传导路径抑制剂应选择具有阻断2种Akt亚型功能的药物以达到最大的肿瘤杀灭效应.