缺氧诱导的线粒体自噬与糖代谢重编程对胃癌前病变影响的研究进展

摘要

胃癌前病变(gastric precancerous lesions,GPL)是胃癌发生前的特殊组织病理学变化阶段,对GPL施以有效的干预是防止其恶化进展至胃癌的关键环节。GPL的胃黏膜组织炎症水平较高,大量的炎症细胞、炎症因子及炎症介质高水平代谢使耗氧量上升,导致了GPL阶段胃黏膜的缺氧微环境形成,这种缺氧状态利于线粒体自噬与糖代谢重编程的发生。线粒体自噬作为一种保守的生物学过程存在于机体多种组织细胞中,可通过形成自噬小体包裹功能损坏的线粒体并与溶酶体结合对目标线粒体进行消化、再利用,合适的自噬水平可防止GPL异型细胞的过度增殖,抑制GPL进展。然而,线粒体自噬活性在GPL病程中受到了抑制,同时GPL阶段细胞糖代谢重编程为糖酵解的活性升高。糖酵解是一种细胞缺氧状态下的能量代谢方式,它能加快细胞的能量供给,使异型细胞增殖加快进而加速GPL恶化。一些证据表明,线粒体自噬与糖代谢重编程之间可能存在一定的相互制约的关系,GPL过程中自噬的抑制一方面能引起糖酵解活性的提高,而另一方面,自噬水平的升高抑制了糖酵解的活性。目前尚不清楚自噬与糖酵解的具体关系及作用机制,但GPL胃黏膜由缺氧、细菌感染、炎症、氧化应激、信号分子活化紊乱等因素构成的复杂病理学环境可能是造成低自噬水平与高糖酵解活性的关键。参与缺氧适应的缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)在GPL阶段的胃黏膜中稳定表达,充当着启动自噬与糖酵解的开关,但HIF-1α在GPL的病理学过程中似乎更多参与了对糖酵解的调控,造成这种变化的原因可能就与上述病理学因素有关。幽门螺杆菌(helicobacter pylori,H.pylori)感染、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号转导通路活化等因素抑制了自噬的发生,而自噬抑制后活性氧(reactive oxygen species,ROS)的不断累积、H.pylori持续感染所引起的炎症加剧能促进核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、信号转导及转录激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)以及PI3K/AKT/mTOR等信号转导通路间一系列信号交互与协同作用,进而间接作用于HIF-1α促进糖酵解或直接提高糖酵解水平。HIF-1α可能受GPL病理微环境及其上游复杂信号的调控更多参与了糖酵解的激活,从而无法充分活化缺氧启动自噬的BNIP-3,导致自噬水平的下调或抑制,而自噬的抑制又间接促进了糖酵解水平提高,形成恶性循环,最终导致GPL恶化。本文对缺氧诱导的线粒体自噬与糖代谢重编程对胃癌的癌前病变影响进行综述。