1,2,3-三唑并哌嗪类Hsp90抑制剂先导化合物的优化和抗肿瘤活性评价（一）；氯霉素衍生噁唑迷酮的合成及其在Aldol反应中的不对称诱导作用（二）

摘要

Hsp90是广泛存在于真核细胞内的分子伴侣，主要功能是协助客户蛋白正确折叠，并在应激条件下维持客户蛋白稳定而防止其经泛素化而降解。许多原癌信号蛋白属于其客户蛋白，所以Hsp90可以作为癌症的靶标来同时阻断多种原癌信号通路。
　　本论文是以课题组的原有工作为基础，选择以1，2，3-三氮唑并哌嗪类为骨架的Hsp90 N端ATPase抑制剂，考察末端苯环上取代基种类对该分子药理活性的影响。具体分为以下几点:
　　1.对于二取代苯酚的选择，采取两种策略，一是从大批商品来源的二取代苯酚中，筛选出41个满足“类药性”原则、基团较小的化合物;二是采用经验设计的方法，将前期研究中活性较好的单取代苯酚的取代基团和取代位置排列组合在一起，考察基团间的协同作用（如下图所示），共46个，这些苯酚均需自行合成。
　　┏━━━━━━━┳━━┳━━━┳━━━━┳━━━┳━━━┳━━━━┳━━━┳━━━━┓
　　┃对位取代基R1 ┃ Me ┃ CN ┃ CONH2 ┃Cl ┃ OMe ┃ SMe ┃ SOMe ┃ SO2Me ┃
　　┣━━━━━━━╋━━╋━━━╋━━━━╋━━━╋━━━╋━━━━╋━━━╋━━━━┫
　　┃间位取代基R2 ┃ CN ┃ Cl ┃ OMe ┃ SMe ┃ SOMe ┃ SO2Me ┃ ┃ ┃
　　┗━━━━━━━┻━━┻━━━┻━━━━┻━━━┻━━━┻━━━━┻━━━┻━━━━┛
　　2.在合成经验设计的二取代苯酚时，主要采取两种方法引入文献鲜有报道的巯基基团，一是通过生成苯并杂环来引入，二是通过Newmann-Kwart重排反应。母核部分的制备沿用课题组里已有路线，其与上述二取代苯酚相连，最终合成87个目标化合物。
　　3.对该系列化合物进行药理活性测定，可总结出初步的构效关系:苯酚的间位或对为吸电子基团，如F、NO2、CN、Cl等取代时活性较好，而为-OCH3、-SCH3、SOCH3、SO2CH3取代时活性较差。细胞水平的抗肿瘤活性多数IC50值介于1-10μM，部分肿瘤细胞IC50值在0.1-1μM，其中34-4和34-18两个化合物对黑色素瘤细胞的抑制作用可达108 M水平;分子水平的Hsp90抑制活性与AUY922处于同一水平(IC50值可达18 nM)。

目录

第一部分 1，2，3-三唑并哌嗪类Hsp90抑制剂先导化合物的优化和抗肿瘤活性评价

摘要

第一章 前言

1．1 Hsp90与癌症

1．2 Hsp90N端ATPase抑制剂的发展近况

1．3 本课题组工作基础

第二章 论文设计

2．1 二取代苯酚的设计

2．2 二取代苯酚的合成方法

2．3 母核部分的合成路线

2．4 Hsp90抑制剂筛选方法

第三章 结果与讨论

3．1 理性设计二取代苯酚的合成

3．2 母核制备

3．3 药理结果

第四章 结论

参考文献

第五章 实验部分

第二部分 氯霉素衍生噁唑烷酮的合成及其在Aldol反应中的不对称诱导作用

摘要

第一章 前言

1．1 手性噁唑烷酮辅基在不对称合成中的应用

1．2 常用的噁唑烷酮手性辅基及其局限性

1．3 氯霉素作为氨基醇供体

第二章 论文设计

2．1 氯霉素噁唑烷酮衍生物分子的设计

2．2 合成路线的设计

2．3 对Aldol反应不对称诱导作用的考察

第三章 结果与讨论

3．1 氯霉素嗯唑烷酮衍生物的合成

3．2 Aldol反应条件的优化

3．3 醛的种类对Aldol反应的影响

3．4 烯醇供体的结构对Aldol反应的影响

第四章 结果与讨论

参考文献

第五章 实验部分

致谢

附图

声明