18F-FDG PET/CT对肺癌淋巴结转移、远处转移及局部侵袭性的预测与诊断价值

摘要

本研究分为三部分：
　　第一部分、18F-FDG PET/CT肺癌原发灶影像特征对淋巴结转移及远处转移的预测价值
　　背景:肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。局部复发、淋巴结转移及远处转移是导致治疗失败的主要原因。不同病理类型肺癌的生物学行为差异较大，即使同一TNM分期的肺癌其远期预后仍不甚相同。肺癌原发灶在18F-FDG PET/CT显像中摄取FDG程度，与已知能预测肺癌转移潜能的生物学指标，如肿瘤细胞增殖活性、分化程度、微血管密度等密切相关，有可能为无创性评价肺癌原发病灶转移潜能提供客观影像依据和生物学标志。
　　目的:通过回顾性分析筛选与肺癌淋巴结转移和远处转移有关的18F-FDGPET/CT原发灶影像特征;建立基于18F-FDG PET/CT肺癌原发灶影像特征的预测肺癌发生淋巴结及远处转移的数学模型;通过前瞻性研究评价此数学模型预测肺癌淋巴结转移及远处转移的诊断效能。
　　材料与方法:回顾性分析2010年6月～2012年10月行18F-FDG PET/CT显像并经病理学检查确诊为肺癌的患者131例共134个原发灶，其中既无淋巴结转移亦无远处转移者，即无转移组，共61例64个病灶，有淋巴结转移或远处转移者，即有转移组，共70例70个病灶。将2012年11月～2013年10月行18F-FDG PET/CT显像、经病理学确诊为肺癌并明确转移状态的79例82个原发病灶纳入前瞻性研究。分别在CT肺窗和纵隔窗上测量轴位肿瘤最大截面的最大长径及其短径，取肺窗最大长径作为肿瘤大小;取病灶70％勾画ROI测量原发灶密度;计算原发灶肿瘤影消失率（Tumor Disappearance Rate，TDR），定义为1-纵隔窗长径×短径/肺窗长径×短径。在Siemens syngo工作站上利用True D软件勾画球体3D ROI，自动计算ROI内像素的最大SUV作为肿瘤最大标准摄取比值(maxium Standarded UptakeValue，SUVmax)，将ROI内所有SUV≥2.5的像素体积之和作为肿瘤代谢体积(Metabolic Tumor Volume，MTV)。在回顾性分析中，利用t检验、卡方检验比较无转移组和有转移组间患者年龄、性别及肺癌病灶位置（不同肺叶）、影像学分型（中央型和周围型）及病理类型（腺癌和鳞癌）差异有无统计学意义，利用Mann-Whitney检验比较肺癌原发灶大小、密度、TDR、SUVmax及MTV在两组中有无差异。筛选出差异有统计学意义的因素进行多因素二元logistics前进法逐步回归分析，建立预测肺癌淋巴结转移和远处转移的数学模型，纳入标准为P＜0.05，排除标准为P＞0.1。在前瞻性研究中，依据病理学结果、其他影像学证据或随访结果作为肺癌是否转移的“金标准”，评价此数学模型预测肺癌发生淋巴结转移和远处转移的诊断效能。
　　结果:
　　1.回顾性分析结果 无转移组和有转移组患者年龄分别为63.6±9.53岁和63.2±8.53岁，两者差异无统计学意义（t=-0.284，P＞0.05）。不同病灶位置（不同肺叶）和病理类型（腺癌及鳞癌）发生转移的几率在两组间均无统计学差异(x2=2.076、1.581，P均＞0.05)。男性患者发生转移几率为66％，高于女性患者的40％（x 2=7.750，P＜0.01）。中央型肺癌发生转移几率为74％，高于周围型肺癌的49％(x2=4.081，P＜0.05）。无转移组和有转移组原发灶大小（以中位数和四分位数表示，下同）分别为1.90(1.40～2.40) cm和3.10 (2.40～4.00) cm，密度分别为-1.0 (-139.0～28.5) HU和30.0 (25.0～38.0) HU，TDR分别为0.59 (0.29～1.00)和0.27 (0.14～0.47)，SUVmax分别为3.20(1.55～9.25)和13.70 (10.15～19.05)，MTV分别为0.51(0.00～3.47)和12.93 (4.86～26.17) cm3，两组间差异均具有明显统计学意义（Z=-5.148、-4.724、-4.616、-6.270、-6.947，P均＜0.01）。将患者性别、影像学分型及原发灶大小、密度、TDR、SUVmax、MTV进行多因素二元logistics前进法逐步回归分析，只有TDR和MTV进入回归方程（WALD=7.627、0.067，P=0.006、0.067），OR（相对危险度）值分别为0.015和1.043。建立基于18F-FDG PET/CT原发灶影像特征预测肺癌淋巴结转移和远处转移数学模型如下:P=ey/(1+ey)，y=1.468+0.042×原发灶MTV-4.212×原发灶TDR;其中P为发生淋巴结转移和远处转移的概率，e为自然对数，ey为e的y次幂;MTV的单位为cm3。
　　2.前瞻性分析结果 符合纳入标准共79例82个原发灶。依据“金标准”判断，35个原发灶既无淋巴结转移亦无远处转移，47.个原发灶发生淋巴结转移和/或远处转移。通过数学模型判断，38个原发灶未发生转移，44个原发灶有转移。数学模型预测肺癌发生淋巴结转移和远处转移的诊断效能分别为特异度80％、灵敏度79％、准确度79％、阳性预测值84％和阴性预测值74％。
　　结论:
　　1.患者年龄、原发肺癌病灶位置（不同肺叶）和病理类型（腺癌和鳞癌）不能预测肺癌是否发生淋巴结转移和远处转移;男性肺癌患者较女性、中央型肺癌较周围型肺癌更容易发生淋巴结转移和远处转移。
　　2.肺癌原发灶大小、密度、TDR、SUVmax及MTV均是淋巴结转移和远处转移的预测因素，随原发灶增大，密度、SUVmax及MTV增高，TDR减小，肺癌发生淋巴结转移和远处转移几率增加，其中TDR和MTV是主要预测因素。
　　3.基于18F-FDG PET/CT肺癌原发灶影像特征建立的预测淋巴结转移和远处转移的数学模型如下:P=ey/(1+ey)，y=1.468+0.042×原发灶MTV-4.212×原发灶TDR，对肺癌是否发生淋巴结转移和远处转移具有较高诊断效能。
　　第二部分、基于18F-FDG PET/CT诊断肺癌淋巴结转移的数学模型建立
　　背景:肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌淋巴结转移状态对治疗决策及评价预后至关重要。胸部CT平扫依据淋巴结大小、PET依据淋巴结葡萄糖代谢水平来诊断淋巴结转移，均存在假阴性和假阳性可能。肺癌原发灶摄取FDG程度是淋巴结转移预测因素，结合原发灶及淋巴结两者的18F-FDGPET/CT影像特征，可能更有助于提高诊断肺癌淋巴结转移的准确率。
　　目的:通过回顾性分析筛选与肺癌淋巴结转移有关的18F-FDG PET/CT原发灶及淋巴结影像特征;建立基于18F-FDG PET/CT的诊断肺癌淋巴结转移的数学模型。
　　材料与方法:回顾性分析2010年6月～2013年10月行18F-FDG PET/CT显像并经病理学检查确诊为肺癌的患者155例共161个原发灶。病理结果证实不伴淋巴结转移者99个病灶，即无淋巴结转移组，伴淋巴结转移者62个病灶，即有淋巴结转移组。161个原发灶按淋巴结分期分为N0组99个、N1组14个、N2组23个及N3组25个。对照病理学检查淋巴结区域在PET/CT上共观测351个淋巴结，非转移性淋巴结274个，即非转移性淋巴结组，转移性淋巴结77个，即转移性淋巴结组。分别在CT肺窗和纵隔窗上测量轴位原发肿瘤最大截面的最大长径及其短径，取肺窗最大长径作为肿瘤大小;取病灶70％勾画ROI测量原发灶密度;计算原发灶肿瘤影消失率(Tumor Disappearance Rate，TDR)，定义为1-纵隔窗长径×短径/肺窗长径×短径;在Siemens syngo工作站上利用True D软件勾画球体3DROI，自动计算ROI内像素的最大SUV作为原发肿瘤最大标准摄取比值(maxiumStandarded Uptake Value，SUVmax)，将ROI内所有SUV≥2.5的像素体积之和作为原发肿瘤代谢体积(Metabolic Tumor Volume，MTV)。淋巴结大小为CT纵隔窗轴位图像上淋巴结最大截面的短径长度;在Siemens syngo工作站上，利用2D椭圆ROI分层勾画淋巴结，挑选各层面中最大SUV作为淋巴结SUVmax;淋巴结伴有明显钙化或脂肪密度者记为0分，高于纵隔软组织密度但无肉眼可识别的钙化记为1分，大致等同于纵隔软组织密度记为2分，软组织密度伴其内密度不均匀减低（坏死）记为3分;淋巴结边界清晰者记为0分，周围脂肪密度模糊或淋巴结呈融合趋势记为1分;观察PET图像上淋巴结分布特点，对称性分布记为0分，非对称性分布记为1分。利用t检验、卡方检验比较无淋巴结转移组和有淋巴结转移组间患者年龄、性别及肺癌病灶位置（不同肺叶）、影像学分型（中央型和周围型）及病理类型（腺癌和鳞癌）差异有无统计学意义，利用Mann-Whitney检验比较肺癌原发灶大小、密度、TDR、SUVmax及MTV在两组中有无差异。利用Mann-Whitney检验两两比较肺癌原发灶大小、密度、TDR、SUVmax及MTV在N0、N1、N2、N3组有无差异。利用Mann-Whitney检验比较非转移性淋巴结组和转移性淋巴结组淋巴结大小、SUVmax有无差异，利用卡方检验比较两组中淋巴结密度、边界及分布评分有无差异。将上述差异具有统计学意义的因素进行多因素二元logistics前进法逐步回归分析，建立诊断肺癌淋巴结转移的数学模型。分别绘制淋巴结大小、淋巴结SUVmax及数学模型计算P值的受试者工作特征(ROC)曲线，比较三者曲线下面积(AUC)有无统计学差异。根据Youden指数最大原则，确定诊断淋巴结转移的淋巴结大小和淋巴结SUVmax的cutoff值。
　　结果:
　　1.影响肺癌淋巴结转移的相关因素患者年龄、病灶位置（不同肺叶）、病理类型（腺癌及鳞癌）在无淋巴结转移组和有淋巴结转移组的分布均无统计学差异（t=-0.310，x2=2.664、1.360，P均＞0.05）。男性患者发生淋巴结转移几率为51％，高于女性患者的26％(x2=10.900，P＜0.01)。中央型肺癌发生转移几率为68％，高于周围型肺癌的34％(x2=9.475，P＜0.01)。无淋巴结转移组和有淋巴结转移组原发灶大小（以中位数和四分位数表示，下同）分别为2.00(1.50～2.70) cm和3.20(2.40～4.03) cm，密度分别为7.0(-135.0～29.0) HU和32.0(26.0～38.0) HU，TDR分别为0.52(0.30～0.92)和0.25(0.14～0.35)，SUVmax分别为3.90(1.80～9.10)和14.10(10.78～19.83)，MTV分别为0.92(0.00～4.66)和15.33(4.77～26.98)cm3，两组间差异均具有明显统计学意义(Z=-5.314、-5.878、-6.185、-7.025、-6.918，P均＜0.01)。原发灶大小、密度、TDR、SUVmax及MTV在N0组与N1、N2、N3组间，差异均有统计学意义（P均＜0.05），但N1、N2、N3组两两比较，上述各指标差异均未见统计学意义（P均＞0.05）。非转移性淋巴结组和转移性淋巴结组淋巴结大小分别为7.0(5.0～10.0)mm和13.0(10.0～16.5)mm，SUVmax分别为2.4(2.0～4.4)和7.1(4.3～13.2)，两组间差异均具有明显统计学意义（Z=-9.978、-10.419，P＜0.01）。淋巴结密度为0或1分者发生转移几率很低(3％，2/59)，而为3分者均为转移性淋巴结。非转移性淋巴结边界评分均为0分，而1分者均为转移性淋巴结。非转移性淋巴结分布评分大部分为0分(97％)，而转移性淋巴结大部分为1分(79％)。淋巴结密度、边界及分布评分在两组间差异均具有明显统计学意义(x2=65.494、95.783、-10.419，P均＜0.01)。
　　2.多因素二元logistics回归分析对上述差异有统计学意义的因素行多因素二元logistics前进法逐步回归分析。结果提示原发灶SUVmax、淋巴结大小及淋巴结密度和分布评分进入回归方程(WALD=15.595、8.775、6.442、30.462，P均＜0.05)，OR（相对危险度）值分别为1.127、1.266、2.965、14.390。建立基于18F-FDGPET/CT的肺癌淋巴结转移诊断数学模型如下:P=ey/(1+ ey)，y=-7.531+0.120×原发灶SUVmax+0.236×淋巴结大小+1.087×淋巴结密度评分+3.194×淋巴结分布评分;其中P为发生淋巴结转移的概率，e为自然对数，ey为e的y次幂;淋巴结大小的单位为mm。
　　3.ROC曲线分析淋巴结大小、淋巴结SUVmax及数学模型计算所得P值的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.859、0.870及0.931。数学模型AUC与淋巴结大小和淋巴结SUVmax的AUC差异均具有统计学意义(Z=2.057、2.006，P均＜0.05)。根据Youden指数最大原则确定诊断淋巴结转移的cutoff值，淋巴结大小为10.5mm，淋巴结SUVmax为4.05。
　　结论:
　　1.患者年龄、原发肺癌病灶位置（不同肺叶）和病理类型分型（腺癌和鳞癌）不能预测肺癌是否发生淋巴结转移。但男性肺癌患者较女性、中央型肺癌较周围型肺癌更容易发生淋巴结转移。
　　2.随肺癌原发灶增大，密度、SUVmax及MTV增高，TDR减小，肺癌发生淋巴结转移几率增加。但上述因素均不能反映淋巴结转移程度（N分期）。
　　3.随淋巴结增大、SUVmax增高，为转移性淋巴结几率增加。淋巴结伴钙化及含脂肪密度时，为转移性淋巴结几率低，淋巴结放射性摄取增高呈不对称性分布时，为转移性淋巴结几率高。坏死或融合是淋巴结转移的特征性征象。
　　4.用数学模型“P=ey/(1+ ey)，y=-7.531+0.120×原发灶SUVmax+0.236×淋巴结大小+1.087×淋巴结密度评分+3.194×淋巴结分布评分”诊断肺癌淋巴结转移，结合了原发灶及淋巴结二者的18F-FDG PET/CT影像学特征，诊断效能较单独依靠淋巴结大小或淋巴结SUVmax为高。
　　第三部分、18F-FDG PET/CT对cT1期肺腺癌侵袭性的预测价值
　　背景:随胸部MSCT的普及与临床应用，cT1期肺癌发现几率明显增加，其中约60％为腺癌。不同组织学类型肺腺癌生物学行为差异较大，评价cT1期肺腺癌的侵袭性对评估患者预后及实现个体化治疗至关重要。胸部CT可显示肿瘤解剖细节，18F-FDG PET可评价肿瘤葡萄糖代谢特征，两者结合可较全面地提供cT1期肺腺癌影像信息，可能会为评价其侵袭性提供客观影像依据。
　　目的:通过回顾性分析cT1期肺腺癌18F-FDG PET/CT影像特征和术后病理结果的关系，评价18F-FDG PET/CT对cT1期肺腺癌侵袭性的预测价值。
　　材料与方法:回顾性分析2010年6月～2013年8月行18F-FDG PET/CT检查，查后3W内手术切除原发灶并区域性淋巴结清扫的cT1期肺腺癌患者共55例。术后病理提示:纵隔淋巴结转移10例，瘤内脉管系统侵犯(Intratumoral VesselInvasion，IVI)17例，其中6例同时有纵隔淋巴结转移和瘤内脉管系统侵犯，即LN/IVI(+)组21例;高、中、低分化者各22、20、13例;胸膜侵犯(Pleural Invasion，PI)31例，即PI(+)组;组织学分型乳头为主型16例、腺泡为主型25例、其他14例。分别在CT肺窗和纵隔窗上测量轴位肿瘤最大截面的最大长径及其短径，取肺窗最大长径作为肿瘤大小。计算肿瘤影消失率(Tumor Disappearance Rate，TDR)，TDR定义为:TDR=1-纵隔窗长径×短径/肺窗长径×短径。在Siemens syngo工作站上，利用True D软件勾画球体3D ROI，注意观察三个方向的图像，确保肿瘤进入ROI并尽量避开周围病灶，自动计算ROI内像素的最大SUV作为肿瘤的SUVmax。病理学标本HE染色后光镜观察原发灶病理组织学分型、分化程度及是否累及瘤内脉管系统和胸膜，观察手术切除淋巴结是否转移。用Mann-Whitney检验分别比较原发灶大小、TDR、SUVmax在LN/IVI（-）组和LN/IVI(+)组，高、中、低分化组，PI（-）组和PI(+)组，乳头为主型组和腺泡为主型组各组间是否存在统计学差异。用spearman相关分析原发灶大小、TDR及SUVmax与分化程度的相关性。根据Youden指数最大原则，利用受试者工作特征(ReceiverOperating Characteristic，ROC)曲线确定原发灶TDR和SUVmax预测纵隔淋巴结转移和瘤内脉管系统侵犯的cutoff值。
　　结果:
　　1.本组影像特征与纵隔淋巴结转移和瘤内脉管系统侵犯的关系 LN/IVI（-）组和LN/IVI(+)组原发灶大小分别为1.50(1.15～2.50)、2.20(1.50～2.95)cm，两组间差异无统计学意义（Z=-1.807，P＞0.05）;TDR分别为0.73(0.40～1.00)、0.30(0.20～0.48)，SUVmax分别为2.10(1.28～5.10)、10.70(4.40～15.00)，两组间差异均具有明显统计学差异（Z=-3.906、-3.908，P均＜0.01）。ROC曲线分析原发灶TDR和原发灶SUVmax的AUC分别为0.814和0.816，两者差异没有统计学意义（Z=0.024，P＞0.05）。当原发灶TDR的cutoff值为0.495、SUVmax的cutoff值为3.25时，预测纵隔淋巴结转移及瘤内脉管系统侵犯的灵敏度分别为71％、86％，特异度分别为81％、65％。
　　2.本组影像特征与分化程度的关系高分化组原发灶大小、TDR、SUVmax分别为1.50(1.00～2.05) cm、0.94(0.67～1.00)和1.55(1.00～2.60)，中分化组分别为2.30(1.50～2.73) cm、0.39(0.28～0.59)和5.60(3.50～10.85)，低分化组分别为1.80(1.50～3.00) cm、0.27(0.20～0.42)和12.70(9.30～18.75)(。)在高、中分化组间及高、低分化组间，原发灶大小、TDR及SUVmax的差异均有统计学意义（P均＜0.05）;在中、低分化组间只有原发灶SUVmax的差异具有统计学差异（P＜0.05）。spearman相关分析提示分化程度与原发灶大小低度正相关（r=0.326，P＜0.05），与原发灶TDR成高度负相关（r=-0.700，P＜0.01），与原发灶SUVmax成高度正相关（r=-0.773，P＜0.01）。
　　3.本组影像特征与胸膜侵犯的关系 PI（-）组原发灶大小、TDR、SUVmax分别为1.50(1.00～2.35) cm，0.65(0.35～1.00)和3.20(1.33～6.30)。PI(+)组分别为2.00(1.50～2.80) cm，0.46(0.27～0.83)和5.20(2.60～10.90)。原发灶大小及SUVmax在两组间差异均有统计学意义（Z=-2.215、-1.969，P均＜0.05），原发灶TDR在两组间差异没有统计学意义（Z=-1.807，P＞0.05）。ROC曲线分析原发灶大小及SUVmax的AUC分别为0.674和0.656。
　　4.本组影像特征与组织学类型的关系原发灶大小、TDR、SUVmax在乳头为主型组分别为1.60(1.20～2.85)cm、0.48(0.27～0.96)和3.05(1.43～9.83)，在腺泡为主型组分别为1.80(1.10～2.50) cm、0.60(0.39～0.84)和4.40(2.10～11.20)，两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。
　　结论
　　1.随原发灶TDR减小、SUVmax增高，cT1期肺腺癌发生纵隔淋巴结转移和瘤内脉管系统侵犯的可能性增大并有分化程度较差的趋势，对其有一定预测价值。
　　2.原发灶较大、SUVmax较高的cT1期肺腺癌较容易有胸膜侵犯，但对其预测价值有限。
　　3.原发灶大小、TDR及SUVmax均可能无法反映cT1期肺腺癌的组织学类型。