hERG钾离子通道的药物心脏毒性预测研究

摘要

hERG钾离子通道是由人类果蝇相关基因（human ether-a-go-go-related gene）编码的，hERG通道的失活可能致使心脏的QT间期延长。由药物的副作用引起的获得性长QT综合症也是某些候选药物在临床研究时面临的一个难题。如果能在药物开发的早期过程中，利用计算模拟的相关技术来筛选并识别出潜在的hERG通道抑制剂，可以有效降低研发后期阶段的成本和风险。基于计算预测hERG毒性的方法经济有效，因此也受到了越来越多的关注。
　　在论文的第一部分，我们搜集了806个化合物构成的hERG毒性相关数据集。随后，采用使用朴素贝叶斯分类和递归分割（RP）方法建立了hERG毒性的分类模型。对于训练集，基于分子性质及ECFP_8分子指纹的朴素贝叶斯分类模型取得了84.8％的准确度；而对于测试集I（120个分子），使用留一法（LOO）交叉验证取得了85％的准确度。两个附加的测试集，WOMBAT-PK数据集预测精度达到89.4％，PubChem数据集预测集精度则为86.1％。此外，基于分子指纹的贝叶斯分类模型提供了一些hERG毒性相关的重要分子片段，这些分子片段为药物设计中hERG毒性的优化提供了重要的结构信息。
　　在论文的第二部分，构建了多个hERG理论模型，并对得到的理论模型进行了评估。基于理论计算得到的两个hERG同源模型及文献报道的一个同源模型，进行了465个配体分子的分子对接计算。每个化合物的对接结果会产生多种可能的结合模式，基于对接得分选取了最佳的结合模型并以此对hERG抑制剂以及非抑制剂进行了分类。但是分类结果并不十分令人满意，我们认为可能与同源模型精度以及小分子的结构多样性有关。

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第一章 hERG钾离子通道概述

1.1 引言

1.2 hERG通道的结构

1.3 基于配体分子的hERG毒性预测

1.4 基于受体分子的hERG毒性预测

1.5 面临的挑战以及未来的展望

第二章 基于配体的hERG分类模型

2.1 引言

2.2 数据与方法

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

第三章 基于受体蛋白的hERG分类模型

3.1 引言

3.2方法与步骤

3.3 结果与讨论

3.4本章小结

参考文献

攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文

致谢