布罗佐喷钠肝微粒体外代谢物的发现、合成和活性研究

摘要

脑梗塞又称为缺血性脑卒中或脑血栓，是由不同病因所致的脑血管突发病变，是严重危害人类身体健康的主要疾病之一。在我国城乡居民死亡原因中，脑卒中排在第三位，仅次于心血管疾病和恶性肿瘤。脑卒中主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中大约占85％的比例。目前对于缺血性脑卒中的治疗虽研究广泛，但没有取得理想的疗效，急需新型治疗药物的研发和上市。
　　恩必普，又名丁苯酞，从芹菜中提取的天然产物，是我国自主研发的治疗缺血性脑卒中的专项药物，对于缺血性脑卒中的治疗有多方面的疗效。从恩必普的基本结构出发，经过卤素结构修饰、构效关系、药理、药代、安评、作用机制等方面研究最终遴选出新型化合物布罗佐喷钠（BZP），对于缺血性脑卒中的治疗展示出很好的应用前景。
　　本论文对于布罗佐喷钠肝微粒体外代谢物进行了考察，主要包括以下四个方面：一、代谢物的鉴定：将布罗佐喷钠和动物肝微粒体孵育，进行体外代谢实验，生物样品沉蛋白处理后，采用液质联用的分析方法，结合相关文献，推测出布罗佐喷钠的肝微粒体外代谢物结构；二、目标化合物的合成：以推测出的代谢物结构为目标化合物，设计化合物的合成路线，进行有机合成；三、液质对照：用合成出的化合物和原肝微粒代谢的生物样进行液质对照实验，确定合成的化合物和生物样品中的代谢物具有液相、质谱行为的一致性；四、活性测定：采用线栓法大鼠大脑中动脉阻断实验（MCAO模型），在缺血后进行灌注，对比空白组和给药BZP代谢物（BrNBP-γ-OH）组大鼠的脑梗塞情况，发现给药BZP代谢物组的大鼠脑梗塞体积减小、脑水肿减轻，推测该化合物为BZP的活性代谢物。

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第一章 前言

1.1 脑卒中的病理及常用治疗药物

1.2 恩必普的研发和治疗效果

1.3 丁苯酞代谢物的分析研究

1.4 6-溴丁苯酞和布罗佐喷钠的发现

1.5 课题的提出

第二章 布罗佐喷钠肝微粒体外代谢研究

2.1 实验材料

2.2 肝微粒温孵体系

2.3 代谢产物的检测

2.4 检测结果讨论

第三章 代谢产物的有机合成设计

3.1 3位取代-1(3H)-异苯并呋喃酮的合成方法简介

3.2 丁苯酞的代谢物—外消旋3-（3'-羟基）正丁基-1（3H）-异苯并呋喃酮的合成

3.3 3位取代-6-溴-1(3H)-异苯并呋喃酮的合成路线设计

3.4 布罗佐喷钠肝微粒体外代谢物的合成设计

第四章 化学合成实验部分

4.1实验试剂及仪器

4.2 6-溴-3-羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮（6）的合成

4.3 6-溴-3-(3'-羟基)正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的合成

4.4 6-溴-3-(2'-羟基)正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的合成

第五章 结果与讨论

5.1 合成化合物与原生物样中BZP代谢物的HPLC-MS对照结果

5.2 布罗佐喷钠代谢物活性测试—BrNBP-γ-OH对局灶性脑缺血再灌注脑梗死和脑水肿体积的影响

5.3 论文小结

参考文献

附图

已发表论文情况：

致谢