贝叶斯期中分析在成组序贯设计中的应用研究

摘要

研究背景与目的:贝叶斯统计在临床试验中的应用一直以来都是统计领域研究热点,它与经典统计相比具有将先验信息与样本似然函数相结合的特点,使之更加灵活直观并具有较明显的统计优势。然而如何正确恰当的应用先验信息并构建贝叶斯分析模型,成为其在国内外临床试验领域应用的主要瓶颈。
　　 从临床试验伦理以及成本效益的角度来说,成组序贯设计是序贯设计中非常重要的部分。在成组序贯期中分析方面,经典统计的分析方法主要有固定形状临界值方法和损耗函数法,其中固定形状临界值方法包括Pocock和O'Brien&Fleming方法。由于期中分析能够有效缩短试验周期并减少样本量,其在Ⅲ期临床试验中的优势正逐渐被学界所接受和重视。与此同时,人们发现成组序贯设计的分析过程有着贝叶斯统计的特点,因此在成组序贯设计中的贝叶斯期中分析逐渐成为了研究的热点。
　　 在过去的二十年当中,贝叶斯统计在监测临床试验(Ⅰ期、Ⅱ期临床试验)方面得到了广泛的应用,而成组序贯设计的贝叶斯期中分析也逐渐被人所重视。贝叶斯期中分析方法主要分为两大类:一类是基于假设检验的混合经典贝叶斯方法(hybrid classical-bayesian methods),其重要特点是在设计阶段应用先验分布,而在结论分析阶段完全不使用先验信息；另一类是基于后验概率的完全贝叶斯方法(fully bayesian analysis),其在分析过程中,依据先验分布和似然函数计算贝叶斯后验概率P值,并以后验P值来做统计推断。目前大多数成组序贯贝叶斯期中分析都是基于完全贝叶斯方法,但是该方法也受到一些学者的批判,其主要原因是先验分布主观性较强,其结果有时难以让人接受。以上所有这些研究为贝叶斯方法应用于成组序贯设计的期中分析提供了一定的理论依据。然而目前贝叶斯期中分析仅仅是应用一个或几个实例,既没有全面系统的定量比较贝叶斯方法和经典统计方法在各个方面的优劣势,也没有为贝叶斯期中分析结果的可靠性作出定量评估。本研究拟以成组序贯设计为设计模型,通过MCMC及统计模拟方法,比较贝叶斯期中分析与经典方法的期中分析的差异,揭示两种方法在具体应用上的优劣势,并以经典期中分析方法结果为参照,定量评估贝叶斯结果的可靠性,为贝叶斯统计在临床试验期中分析方面的应用,提供一定的参考依据。
　　 研究方法:以试验组(Treatment)和对照组(Control)的两样本均数比较为分析目的,即θ=μT-μC(θ越大疗效越好),建立H0:θ≤0；H1:θ>0的优效性假设检验(拒绝H0,即支持处理组疗效)。按照成组序贯设计的数据要求,在试验设计阶段确定α、β、δ、σ、临界值计算方法、期中分析次数以及试验终止条件,并根据不同的经典期中分析方法,随机产生符合每阶段样本量的正态分布数据。随着数据不断的累积,在每次期中分析时刻,计算经典方法的P值以及贝叶斯后验P值,而每次成组序贯试验的终止条件则完全由经典期中分析的P值来决定。
　　 在以上数据累积过程中,我们分为两种情形进行模拟和计算:一种是两总体均数相同(negmive study),在该条件下,我们计算基于各种先验分布的贝叶斯期中分析Ⅰ类错误ε以及贝叶斯阴性符合率；另一种是两总体均数不同(positive study),在该条件下,我们计算基于各种先验分布的贝叶斯期中分析功效、贝叶斯阳性符合率、平均样本量、平均阶段数以及终止试验时所处阶段分布。
　　 在以上模拟研究过程中,我们选择两种较常见的经典期中分析方法,它们分别是Pocoek和O'Brien& Fleming,而对于贝叶斯统计的先验分布,我们首先考虑了较“客观”的几种先验分布,它们分别是Skeptical先验、Enthusiastic先验、Non-informative先验以及Handicap先验。至于经典成组序贯设计过程中需要确定的α、β、δ、σ、期中分析次数以及试验终止条件等相关因素,我们统一规定Ⅰ类错误α为0.05；Ⅱ类错误β分别为0.1、0.15、0.2、0.3、0.4:δ分别为2、3；σ分别为10、18；阶段数设置为5、3、2:试验终止条件为拒绝性终止(在期中分析时刻,只有拒绝零假设才终止试验；如不拒绝零假设,则继续进行试验)。
　　 结果:Ⅰ类错误、贝叶斯阴性符合率的比较:
　　 在Pocock和O'Brien& Fleming设计中,Non-informative先验和Enthusiastic先验的贝叶斯期中分析的Ⅰ类错误ε均明显大于0.05,而Skeptical先验和Handicap先验的Ⅰ类错误ε均能控制在0.05左右。Enthusiastic先验的贝叶斯阴性符合率明显低于其它三种先验分布的阴性符合率功效、贝叶斯阳性符合率、平均样本量以及平均阶段数的比较:
　　 在O'Brien& Fleming设计中,O’Brien& Fleming方法功效在60％和70％时,5阶段的Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要低(δ=2时,Skeptical先验的功效分别为34.00％,49.33％,而Handicap先验功效分别为48.67％,57.33％)；当O’Brien& Fleming方法功效大于80％时,5阶段的Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要高。而3或者2阶段的Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要略低。当O’Brien& Fleming方法功效在80％时,以上两种先验分布的贝叶斯功效相对来说明显较低；当O’Brien& Fleming方法功效由85％增加到90％时,以上两种先验分布的贝叶斯功效开始接近O’Brien& Fleming方法的功效,其贝叶斯阳性符合率也在逐渐升高(Skeptical先验贝叶斯阳性符合率接近98％,Handicap先验贝叶斯阳性符合率接近95％)。Non-informative先验以及Enthusiastic先验的贝叶斯功效明显比O’Brien& Fleming方法功效要高(Non-informative先验以及Enthusiastic先验的的功效均达到100％)。在备择假设成立的条件下,各种先验分布的贝叶斯方法所需的平均样本量以及平均阶段数均比O’Brien& Fleming要低,且在较大平均样本量以及较高功效的情况下,Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯期中分析方法相对于O’Brien& Fleming方法均能够明显增加试验提前终止的可能性。
　　 在5阶段Pocock设计中,Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要略高,当Pocock方法功效在80％=时,以上两种先验分布的贝叶斯功效相对来说明显较低(均在65％左右)；当Pocock方法功效由85％增加到90％时,以上两种先验分布的贝叶斯功效仍与Poeock方法的功效相差较大。
　　 在3阶段Pocock设计中,Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要略低；当Pocock方法功效由85％增加到90％时,两种先验分布的贝叶斯功效的差异逐渐缩小,两种先验分布的贝叶斯阳性符合率均较低(两种先验贝叶斯阳性符合率均在90％左右)。
　　 在2阶段Pocock设计中,Handicap先验的功效在各种参数组合条件下都接近Pocock方法功效。并且其贝叶斯阳性符合率均接近100％,而Skeptical先验的功效均比Pocock方法的功效要低。
　　 在各阶段的Pocock设计中,在备择假设成立的条件下,各种先验分布的贝叶斯方法所需的平均样本量以及平均阶段数均比Pocock要低,但随着期中分析次数的减少,基于Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析方法所节约的样本量基本上可以忽略不计,并且基于Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯分析相对于Pocock方法均不能够增加试验提前终止的可能性。
　　 结论:在总体均数相同的O’Brien& Fleming以及Pocock成组序贯设计框架下,Non-informative先验和Enthusiastic先验的贝叶斯期中分析均要冒增大Ⅰ类错误ε风险,而Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析能较好的控制Ⅰ类错误ε。使用Enthusiastic先验进行贝叶斯分析,其所得结论有较大可能会和其他三种先验分布所得结论不一致。
　　 在总体均数不同的O’Brien& Fleming成组序贯设计框架下,随着O’Brien&Fleming方法功效的不断增高,基于Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯分析与经典O’Brien& Fleming分析之间的结论一致性在不断的提高,结论也变得更加可靠。各种先验分布的贝叶斯方法所需的平均样本量以及平均阶段数均比O’Brien& Fleming要低,而且在较大平均样本量以及较高功效(90％以上)的情况下,Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯期中分析方法相对于O,Brien&Fleming方法均能够明显增加试验提前终止的可能性。当Non-informative先验与Skeptical先验之间出现较大差异的贝叶斯后验概率时,则意味着需要进行证实性的试验研究；另外,这种差异也可能预示着试验因素没有被完全认识和掌握。
　　 在总体均数不同的Pocock成组序贯设计框架下,随着期中分析次数的减少,Handicap先验的功效能较好的接近Pocock方法功效,但是由于Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯期中分析在平均样本量、平均阶段数方面几乎没有任何优势,所以基于以上两种先验的贝叶斯期中分析在Pocock成组序贯设计中没有太大实际意义。