DOG1基因表达在胃肠道间质瘤中的诊断意义及其与c-kit、PDGFRA基因突变之间的关系

摘要

目的：
　　检测胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）中DOG1（discovered on GIST-1）蛋白的表达及c-kit基因和血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因的突变情况，分析DOG1表达与c-kit、PDGFRA基因突变之间的关系，探讨DOG1在GIST病理诊断中的价值。
　　方法：
　　采用免疫组织化学Envision二步法检测GIST中DOG1和CD117的表达；聚合酶链反应（PCR）扩增c-kit基因外显子9、11、13、17及PDGFRA基因外显子12、18，直接测序检测其突变情况；并对患者进行随访及Kaplan-Meier生存分析。
　　结果：
　　274例原发性GIST中DOG1和CD117的阳性表达率分别为92.7％（254/274）和91.6%（251/274）。87.6%（240/274）的病例同时表达DOG1和CD117；23例CD117阴性病例中14例表达DOG1，表达率为60.9％；20例DOG1阴性病例中11例表达CD117，表达率为55.0％；24例其他胃肠道间叶源性肿瘤（包括4例平滑肌瘤、9例平滑肌肉瘤、2例横纹肌肉瘤、7例神经鞘瘤和2例纤维瘤病）中DOG1蛋白均为阴性表达。DOG1的表达率在不同原发部位之间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，在小肠的阳性表达率最高（96.5%，73/76），大肠的表达率最低（75.0%，9/12），但在不同组织学类型、侵袭危险性分组之间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；CD117的表达在不同原发部位、组织学类型及侵袭危险性分组之间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。
　　98例PCR扩增成功的原发性GIST中，检测到45例存在c-kit基因突变，突变率为45.9%(45/98)，均为外显子11突变，突变率在不同侵袭危险性分组中比较，差异有统计学意义（P＜0.05），随侵袭危险性分级增高，突变率增高，但在不同原发部位及组织学分型之间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。8例测序成功的CD117阴性GIST中2例存在c-kit基因突变，其余6例中3例DOG1阳性（50%）。9例DOG1和CD117同时阴性的病例中有1例存在c-kit基因突变。c-kit基因突变与DOG1表达之间没有相关性（P＞0.05）。53例无c-kit基因突变的原发性GIST均未检测出PDGFRA基因外显子12及外显子18的突变。
　　对随访资料进行Kaplan-Meier生存分析，生存率在不同DOG1阳性表达程度分组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），随DOG1阳性程度增加，生存率降低。
　　结论：
　　1. DOG1在GIST中高表达，可以作为GIST特别是CD117阴性病例的确诊标记物；
　　2. DOG1阳性程度可能与GIST患者预后有一定关系，随DOG1阳性程度增加，GIST患者生存率降低；
　　3. DOG1蛋白的表达与c-kit基因及PDGFRA基因是否突变之间没有直接联系；
　　4. c-kit基因突变与否可以协助判断 GIST的生物学行为，随突变率增高，GIST侵袭危险性分级增高。

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文献综述: 胃肠道间质瘤的诊断进展