两个常染色体显性Ⅱ型骨硬化症家系CLCN7基因突变分析

摘要

研究目的:骨硬化症是以破骨细胞缺乏或功能缺陷导致骨吸收障碍和骨密度增高为特点的代谢性骨病.按照遗传方式分为常染色体显性遗传性骨硬化症(ADO)和染色体隐性遗传性骨硬化症(ARO).ADO分为ADOⅠ和Ⅱ两型.ADOⅡ特征为骨硬化,主要影响脊柱(椎板增厚或“夹心椎”(“骨中骨”外观)和颅底.本文分主要分析两个ADOⅡ家系的临床表现及致病基因.rn 方法:采集2例先证者及其8名家庭成员的外周血并抽取基因组DNA,对CLCN7基因25个外显子及外含子内含子交接处扩增并测序,并以200例健康人作为基因突变分析的对照.rn 结果:2例先证者X线均显示骨密度增高,胸腰椎表现为典型的“夹心椎”外观,骨盆表现为“骨中骨”外观.外显子测序显示家系1先证者及父亲第4外显子区发生杂合错义突变c.296A＞G,该突变引起蛋白质翻译时氯化物第7通道蛋白99位酪氨酸(UAU)变成半胱氨酸(UGU)(p.Tyr99Cys).而200例健康对照者中未检出突变.家系2先证者、其父亲及姐姐,第10外显子区发生杂合错义突变c.865G＞C,该突变引起蛋外显子测序显示白质翻译时氯化物第7通道蛋白289位缬氨酸(GUC)变成异亮氨酸(CUC)(p.Val289Leu).而200例健康对照者中未检出突变.rn :基因检测有助于ADOⅡ的确诊p.Tyr99Cys和p.Val289Leu是本研究两个ADOⅡ家系的致病位点,两个突变均为新突变,丰富了ADOⅡ突变谱,为后续ADOⅡ基因型与表型的关系的研究提供了线索.