Mcl-1

摘要： Objective:Sorafenib is a first-line drug for advanced hepatocellular carcinoma(HCC).Unfortunately,most patients with HCC do not respond to sorafenib,mainly because of the frequent development of drug resistance.Bilirubin is an end metabolite of heme catabolism and an indicator of liver function,but its direct role in regulating the anticancer activity of sorafenib in HCC cells is unclear.In the current study,we aimed to investigate the mechanism of action of bilirubin in sorafenib-mediated tumor suppression in HCC.Methods:A retrospective observational cohort of 100 patients receiving sorafenib was conducted to evaluate the potential role of bilirubin in predicting the prognosis of patients with HCC.Human HCC cell lines were treated with sorafenib in the absence or presence of bilirubin,and cell proliferation,apoptosis,and signaling pathways were assayed.The antagonistic effect of bilirubin toward sorafenib was assessed in nude mice bearing HCC xenografts.Results:Serum levels of bilirubin(including total,direct,and indirect bilirubin)negatively correlated with the overall survival of patients with HCC treated with sorafenib(P<0.05).Both in vitro and in vivo analyses demonstrated that bilirubin significantly abrogated sorafenib-mediated proliferation inhibition and apoptosis induction in HCC cells(P<0.05).Mechanically,bilirubin inhibited sorafenib-induced activation of GSK-3βand subsequent downstream MCL-1 degradation.Conclusions:Our study provides experimental evidence of the antagonistic effect of bilirubin toward sorafenib-mediated anticancer activity in HCC,and it suggests that bilirubin could be used to predict the efficacy of sorafenib treatment.

摘要： 目的:探讨食管癌中MCL1表达变化及其调控食管癌细胞EC9706增殖的机制.方法:对2018年期间收集的12份食管癌组织及其癌周组织进行相对定量检测MCL1基因表达情况.构建表达MCL1的真核表达载体pCDNA3.1 H-MCL1-myc-His;将EC9706细胞设置转染空载体pCDNA3.1-myc-His的对照组、转染pCDNA3.1-MCL1-myc-His的实验组,细胞计数检测MCL1对细胞数量的影响,流式细胞仪检测细胞周期中各时期细胞比例变化,划痕实验检测对细胞迁移能力的影响.并以Western blot检测MCL1对MEK1磷酸化的影响,qRT-PCR检测MCL1对MAPK-MEK下游基因C-MYC、C-FOS、CCND1激活情况.结果:成功构建了表达MCL1的真核表达载体.和对照组相比,超表达MCL1后能够调控细胞周期改变,显著促进EC9706细胞数量增加,尤其在超表达MCL148h后,差异显著(P≤0.05);流式细胞仪检测细胞周期变化时也发现超表达MCL1后能够增加S+G2期的细胞比例;细胞划痕实验显示MCL1能够提高细胞迁移能力.检测到MCL1能够提高p-MEK1含量,并激活MAPK-MEK下游的靶基因C-MYC、C-FOS、CCND1的转录,差异显著(P≤0.05).结论:MCL1在食管癌中普遍高表达,并且能够通过激活MAPK-MEK信号通路促进食管癌细胞EC9706增殖,或许可以作为一个鉴别食管癌的候选基因.

摘要： 目的 探讨鼻息肉治疗中应用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂对鼻息肉组织中Mcl-1、caspase-3蛋白阳性率及炎性反应的影响.方法 遴选92例鼻息肉患者,其至本院就诊的时间均介于2019年3月～2020年5月,将之遵从随机数字抽取法施以组别划分,针对对照组(46例、仅行鼻息肉切除术)与研究组(46例、术前予以丙酸氟替卡松鼻喷雾剂应用)Mcl-1、caspase-3蛋白阳性率及IL-2、IL-4水平测评结果展开比较.结果 研究组Mcl-1阳性率测定较对照组低,Caspase-3阳性率测定较对照组高(P<0.05);研究组炎性因子测得数据均较对照组低(P<0.05).结论 针对鼻息肉患者予以丙酸氟替卡松鼻喷雾剂应用,可使Mcl-1、caspase-3蛋白阳性率得以改善,并有效控制炎性因子释放.

摘要： 目的 确定微小核糖核酸(microRNA,miRNA,miR)在脑缺血/再灌注(I/R)损伤中对神经细胞凋亡的影响,并探讨其潜在机制.方法 培养小鼠成神经细胞瘤(N2a)细胞,构建氧糖剥夺(OGD)/复氧(R)模型,模拟体外脑I/R状态.N2a细胞随机分为空白对照组(control)、OGD/R组(OGD/R)、OGD/R+转染miR-29b模拟物组(mimics)、OGD/R+转染miR-29b抑制剂组(inhibitor)、OGD/R+转染miR-29b模拟物阴性对照组(mimics NC)、OGD/R+转染miR-29b抑制剂阴性对照组(inhibitor NC).实时定量聚合酶链反应(PCR)检测各组miR-29表达变化.细胞计数试剂盒(CCK)-8和流式细胞术分别检测miR-29b和miR-29b抑制剂对N2a细胞活力和凋亡的影响.免疫印迹法检测抗凋亡蛋白髓样细胞白血病(MCL)-1、B淋巴细胞瘤(BCL)-2及半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(caspase)-3表达.双荧光素酶分析验证miR-29b与MCL-1间相互作用.结果 与control组相比,OGD/R组miR-29b表达明显升高.与OGD/R组相比,mimics组N2a细胞凋亡增加,存活率降低,MCL-1、BCL-2表达下调,caspase-3表达上调,而这种效应在inhibitor组受到逆转.双荧光素酶分析显示miR-29b可通过与MCL-1的3'非翻译区(UTR)端结合下调MCL-1表达.结论 miR-29b在脑I/R损伤过程中通过靶向MCL-1促进神经细胞凋亡.这为缺血性脑卒中治疗提供了一潜在的新靶点.

摘要： 目的:研究miR-125b-5p对人血管瘤内皮细胞HemECs增殖、凋亡的影响.方法:RT-qPCR检测人血管瘤内皮细胞HemECs及其旁系组织细胞中miR-125b-5p与MCL-1 mRNA的表达;选取HemECs细胞分为对照组、miR-NC 组、miR-125b-5p mimic 组、miR-125b-5p inhibitor 组、pc-MCL-1 组、miR-125b-5p+pc-MCL-1 组,每组设9复孔.将 100 nmol·L-1 的 miR-NC、miR-125b-5p mimic、miR-125b-5p inhibitor、pc-MCL-1 质粒分别或联合转染进入HemECs细胞.MTT法检测HemECs细胞增殖;流式细胞术检测HemECs细胞凋亡;双荧光素酶报告检测靶向关系;蛋白印迹法检测 Ki67、PCNA、cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2、p-p70s6k/p70s6k、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR 蛋白相对表达水平.结果:通过比较miR-125b-5p在血管瘤组织和细胞中的表达水平,选择下调效果比较明显的HemECs细胞系进行后续实验.与对照组相比,miR-125b-5p mimic组HemECs细胞增殖及Ki67和PCNA表达明显减少(P＜0.01),细胞凋亡率及cleaved Caspase-3、Bax表达明显升高、Bcl-2表达明显降低(P＜0.01),p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR、p-p70S6K/p70S6K 表达明显下调(P＜0.01);miR-125b-5p inhibitor 组 HemECs 细胞增殖及 Ki67和PCNA表达明显增加(P＜0.01),细胞凋亡率及cleaved Caspase-3、Bax表达明显降低、Bcl-2表达升高(P＜0.05,PP＜0.01).miR-125b-5p 靶向下调 MCL-1.与 miR-125b-5p mimic 组相比,miR-125b-5p+pc-MCL-1 组 HemECs 细胞增殖及Ki67和PCNA表达明显增加(P＜0.01),细胞凋亡率及cleaved Caspase-3、Bax表达明显降低、Bcl-2表达明显升高(P＜0.01),p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR、p-p70S6K/p70S6K 表达明显上调(P＜0.01).结论:miR-125b-5p 抑制人血管瘤内皮细胞增殖、诱导细胞凋亡,其机制可能与靶向下调MCL-1表达,抑制AKT/mTOR通路激活等有关.

摘要： 目的:探讨miR-181a在慢性淋巴细胞白血病细胞周期阻滞及细胞凋亡中的作用并初步阐明其调控机制.方法:利用荧光定量PCR检测慢性淋巴细胞白血病患者肿瘤细胞中miR-181a的表达水平;利用双荧光素酶试验验证miR-181a的靶基因MCL-1和BCL-2,利用免疫印迹试验检测过表达miR-181a对p53通路中关键蛋白MCL-1和BCL-2的影响,利用流式细胞仪检测过表达miR-181a对慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡和周期的影响.结果:RT-qPCR结果显示,慢性淋巴细胞白血病细胞中miR-181a的表达下调;双荧光素酶试验验证发现,p53通路下游基因MCL-1和BCL-2均是miR-181a的靶基因;免疫印迹试验结果显示,过表达miR-181a抑制了MCL-1和BCL-2蛋白的表达;流式细胞仪检测结果显示,过表达miR-181a阻滞细胞周期G1/S期转换,促进细胞凋亡.结论:miR-181a通过靶向作用p53通路中关键基因MCL-1和BCL-2,诱导细胞周期阻滞及细胞凋亡,可能在慢性淋巴细胞白血病中扮演着抑癌基因的角色.

摘要： 目的:探讨姜黄素对婴儿血管瘤内皮细胞(HemECs)增殖、凋亡的影响及机制.方法:分离培养HemECs,给予不同浓度姜黄素,CCK-8法检测HemECs增殖,台盼蓝法检测HemECs死亡率;流式细胞仪检测细胞凋亡;RT-qPCR法检测HIF-1αmRNA表达,电镜观察细胞凋亡;免疫荧光检测HIF-1α和VEGF表达,Western blot检测MCL-1、cl-Caspase-3和cl-PARP蛋白表达.结果:48 h后不同浓度姜黄素均可抑制HemECs增殖,且呈剂量依赖性.对照组和姜黄素组HemECs凋亡率差异有统计学意义(P<0.05);姜黄素处理后HemECs超微结构出现核碎裂、染色质浓缩以及核膜消失等特征;姜黄素处理48 h后,HIF-1α 和VEGF蛋白表达下调,HIF-1αmRNA表达下调(P<0.05);姜黄素组MCL-1蛋白表达水平明显低于对照组,而cl-Caspase-3和cl-PARP蛋白表达升高.结论:姜黄素可抑制HemECs增殖,诱导其凋亡,且呈剂量依赖性,其机制可能是下调MCL-1和HIF-1α表达,上调cl-Caspase-3和cl-PARP表达.

摘要： 目的:利用顺铂作用于miR-17细胞,探讨Bax、Mcl-1对诱导口腔癌细胞增殖与凋亡的影响.方法:取不同浓度顺铂处理的人口腔癌KB细胞,对转染miR-17抑制剂前、后细胞增殖变化情况使用MTT法检测;同时使用Western blot对Bax、Mcl-1表达进行检测.结果:下调miR-17后,口腔癌细胞存活率较下调前明显降低(P＜0.05),和对照组比较,顺铂作用于口腔细胞24h后,红色荧光趋于减弱、绿色荧光加强;下调miR-17后Bax、Mcl-1表达显著提高.结论:顺铂通过miR-17下调可起到增强Bax、Mcl-1口腔癌细胞增殖抑制、诱导凋亡的作用.

摘要： 目的 探讨在对Mcl-1小分子抑制剂UMI-77不敏感的胃癌细胞中,将Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-737与UMI-77联用,增加胃癌细胞凋亡的分子机制.方法 MTS法检测不同浓度UMI-77处理胃癌细胞MGC-803和HGC-27的细胞存活率.在对UMI-77抵抗的HGC-27细胞中,将UMI-77和ABT-737联用,MTS法检测细胞存活情况.Annexin V-FITC/PI染色,流式细胞术分析细胞凋亡情况;JC-1染色,流式细胞术分析线粒体膜电位的变化;Western blot检测caspase-9、caspase-3、PARP-1的裂解,以及Bcl-2家族和IAP家族的表达水平.结果 与MGC-803相比,HGC-27细胞对UMI-77较为抵抗,同时它对ABT-737也不太敏感,但是当ABT-737与UMI-77联用后,能明显增加细胞死亡,表现为Annexin V(+)、线粒体膜电位下降、caspases裂解,说明两者联用是通过线粒体途径诱导细胞凋亡.在此过程中,XIAP、cIAP1和cIAP2的表达水平下降,NOXA、Bcl-2升高及PUMA、Mcl-1降低可能参与了增敏作用.结论 在对UMI-77不敏感的胃癌细胞中,将UMI-77和ABT-737联用能明显增加胃癌细胞凋亡.

摘要： 本发明公开了MCL1蛋白抑制剂在制备治疗炎症及神经退行性疾病药物中的应用。本发明提出了MCL1抑制剂UMI‑77对线粒体自噬的诱导作用，通过对急性肝炎，炎症性肠病和APP/PS1小鼠模型中的效果来看，UMI‑77对炎症有显著的抑制效果，对阿尔兹海默症有显著缓解效果。

摘要： 本发明涉及用于在受试者中进行治疗和/或预防的具有式(I)的药剂、包含此类化合物的药物组合物、以及它们作为MCL‑1抑制剂用于治疗如癌症的疾病的用途。

摘要： 本发明公开了一种靶向Mcl‑1酶的锌酞菁3‑氯‑6甲基苯并[b]噻吩‑2‑羧酸轭合物及其制备方法，属于药物化学技术领域。以3‑硝基邻苯二甲腈为原始原料，通过亲核反应得到3‑(4‑羧基甲酯苯氧基)邻苯二腈，再通过成环反应和亲核反应生成1‑(4‑羧基苯氧基)酞菁，最后通过亲核取代反应生成目标产物锌酞菁3‑氯‑6甲基苯并[b]噻吩‑2‑羧酸轭合物。该轭合物能增强对于三阴性乳腺癌细胞的杀伤作用，为提高光动力治疗提供新思路。

摘要： 本公开整体涉及可在治疗癌症的方法中使用的式(I)的化合物和药物组合物。

摘要： 本发明属于生物医药技术领域，涉及抗凋亡蛋白抑制剂，具体涉及MCL‑1和BCL‑XL蛋白双靶向BH3多肽模拟物及其应用，本发明公开了一种MCL‑1和BCL‑XL蛋白双靶向BH3多肽模拟物R1‑(X)3‑R2‑X4‑R3，该多肽模拟物是一种新型BH3多肽模拟物，可以同时靶向MCL‑1和BCL‑XL两种抗凋亡蛋白，亲和力相比天然BH3更高。同时，该BH3多肽模拟物可以抑制恶性血液肿瘤细胞的增殖，具有更优异的抗肿瘤活性，且与其他具有抗肿瘤活性的药物联用使用可以起到协同抗癌的效果。因此，本发明提供的BH3多肽模拟物在肿瘤治疗药物的开发和应用方面具有较好的前景。

摘要： 本发明涉及可用于在受试者中进行治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为MCL‑1抑制剂可用于治疗诸如癌症的疾病的用途。

摘要： 本公开提供作为MCL1抑制剂的化合物比如式I化合物和组合物。

摘要： 本发明涉及可用于在受试者中进行治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为MCL‑1抑制剂可用于治疗如癌症的疾病的用途。

摘要： 本实用新型涉及压缩机领域，尤其涉及一种MCL型压缩机。该压缩机包括压缩机外壳、多个扩压板、压缩机转轴和压缩机磁轴承装置；压缩机磁轴承装置包括压缩机轴承座、压缩机径向磁轴承、压缩机轴向磁轴承、压缩机被测体和多个压缩机传感器，压缩机转轴设置有压缩机轴承转子和压缩机推力盘；多个压缩机径向磁轴承分别套设在压缩机转轴两端，两端的压缩机径向磁轴承支撑端分别与压缩机轴承转子相对齐和压缩机转轴相应的导磁部位相对齐；压缩机轴向磁轴承的限位部分别位于压缩机推力盘的轴向两端；该压缩机支持压缩机转轴高速转动，减小压缩机转轴的体积，提高设备的压缩效率。

摘要： 本实用新型涉及联轴器领域，尤其涉及一种磁性联轴器及MCL压缩系统。该联轴器包括磁外转子和磁内转子，磁外转子包括外转子座和外转子磁钢；外转子座设置有外转子磁钢孔、电机轴配合孔和轴向贯穿的电机轴螺钉孔；电机轴螺钉孔用于被螺钉穿过并且与一侧轴系相连接；磁内转子包括内转子座和内转子磁钢；内转子座设置有轴向贯穿的压缩机螺钉孔，压缩机螺钉孔用于被螺钉穿过并且与另一侧轴系相连接。该联轴器将两个轴系分别与磁外转子和磁内转子相连接，并且磁外转子和磁内转子通过磁力无接触传递扭矩，降低两个轴系连接时同心度的要求，保证两个轴系快速连接。