Hedgehog

摘要： Uncovering the molecular pathways that drive skeletal repair has been an ongoing challenge. Initial efforts have relied on in vitro assays to identify the key signaling pathways that drive cartilage and bone differentiation. While these assays can provide some clues, assessing specific pathways in animal models is critical. Furthermore, definitive proof that a pathway is required for skeletal repair is best provided using genetic tests. Stimulating the Hh(Hedgehog) pathway can promote cartilage and bone differentiation in cell culture assays. In addition, the application of HH protein or various pathway agonists in vivo has a positive influence on bone healing. Until recently, however, genetic proof that the Hh pathway is involved in bone repair has been lacking. Here, we consider both in vitro and in vivo studies that examine the role of Hh in repair and discuss some of the challenges inherent in their interpretation. We also identify needed areas of study considering a new appreciation for the role of cartilage during repair, the variety of cell types that may have differing roles in repair, and the recent availability of powerful lineage tracing techniques. We are optimistic that emerging genetic tools will make it possible to precisely define when and in which cells promoting Hh signaling can best promote skeletal repair, and thus, the clinical potential for targeting the Hh pathway can be realized.

摘要： Hedgehog(Hh)信号通路是重要的细胞生长信号通路,持续激活的经典Hh信号通路参与肺癌细胞增殖、凋亡、上皮间充质转化、血管新生以及耐药复发等过程。通过靶向小分子抑制剂抑制Sonic Hedgehog(SHH)、Smoothened(SMO)、全长形式胶质瘤相关基因(GLI)等关键靶点可有效抑制经典Hh信号通路在肺癌中的激活,抑制肺癌细胞增殖,促进肺癌细胞凋亡,并能够有效改善肺癌耐药细胞的药物敏感性。

摘要： 目的 探究大豆苷元对骨质疏松(osteoporosis, OP)模型大鼠Hedgehog信号通路的调控作用,分析大豆苷元对OP大鼠基质金属蛋白酶代谢的影响。方法 随机将60只雌性SPF级Wistar大鼠分为假手术组、模型组、大豆苷元低、中、高剂量治疗组5组,每组12只。除假手术组,其他4组均采用去卵巢法建立OP模型。造模成功后开始干预治疗,假手术组、模型组等剂量生理盐水灌胃,其他给予大豆苷元低、中、高剂量治疗,连续干预12周。酶联免疫吸附法测定各组大鼠血清雌激素(E2)、骨钙素(BGP)、血清碱性磷酸酶(ALP)含量水平;免疫组化法检测各组大鼠股骨组织中基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)和基质金属蛋白酶-7(MMP-7)免疫蛋白的表达情况;TUNEL染色法检测各组骨细胞凋亡情况;RT-PCR法和WB法检测各组骨组织中Shh、PTC1、Gli1 mRNA及蛋白表达水平。结果 大豆苷元能显著提高OP大鼠大鼠E2、TIMP-1水平,降低细胞凋亡及BGP、ALP、MMP-7水平;显著改善股骨组织中Shh、PTC1、Gli1 mRNA及蛋白表达水平(P<0.05),且大豆苷元不同组具有剂量依赖性(P<0.01)。结论 大豆苷元可有效调控OP模型大鼠基质金属蛋白酶代谢水平,这可能与大豆苷元能够有效调节Hedgehog信号通路表达相关。

摘要： Hedgehog信号通路是人类胚胎发育的关键途径,异常激活与多种恶性肿瘤的发生和侵袭有必然的联系.随着肿瘤靶向药物的研究,针对Hedgehog信号通路的新靶标开发已成为抗癌治疗中越来越受关注的课题.临床研究证实,Hedgehog信号通路抑制剂对抗恶性肿瘤异质性取得了阶段性的进展.本文就靶向Hedgehog信号通路与肿瘤关系研究进展进行综述.

摘要： 椎间盘退变(IDD)是引发腰痛的首要原因,预防和早期治疗IDD是脊柱外科医师研究的重要方向.然而,IDD的发病机制目前仍未完全明确,以往多侧重于IDD中、晚期相关分子机制的研究.近年来,介导IDD发病早期的信号通路成为焦点.Hedgehog(Hh)信号通路是脊椎动物胚胎椎间盘形成和发育中的重要调控因子,在产后组织发育、再生和修复中也被广泛研究.随着人们对Hh信号通路作用的进一步认识,其在IDD发病和椎间盘再生领域的研究成为热点,Hh信号通路有望为IDD的机制研究和早期靶向治疗提供新思路.

摘要： 前期研究表明,蛹虫草活性成分虫草素能有效抑制乳腺癌移植瘤的生长和转移,但其作用机制未清楚.本研究取三阴性乳腺癌移植瘤样品,通过转录组测序技术分析虫草素抗乳腺癌移植瘤的分子作用机制.结果表明,以P1为标准,筛选获得584个差异表达基因,其中上调基因69个,下调基因515个;KEGG分析表明,虫草素对乳腺癌移植瘤的分子调控涉及Hippo signaling pathway、Hedgehog signaling pathway、ECM-receptor interction、TGF-beta signaling pathway等多条癌症相关信号通路;GO分析表明,这些差异基因富集在biological adhesion、growth、metabolic process、locomotion和biological process等16个生物学过程中,提示虫草素对乳腺癌移植瘤生长与转移有极显著的调节作用;进一步对生长和转移过程的基因进行PPI互作分析,提示Hedgehog signaling pathway、Hippo signaling pathway是虫草素抗三阴性乳腺癌的重要潜在作用通路.研究结果提示Hippo-Yap/TAZ信号通路和Hedgehog-Gli信号通路为潜在作用通路,为进一步理解虫草素治疗三阴性乳腺癌的分子机制奠定了基础.

摘要： 目的 制备胰腺癌靶向的碳纳米管超声造影剂(MWCNT-PEG-HH)并评价其体内外靶向性效果.方法 合成PEG化的多壁碳纳米管(MWCNT-PEG)并通过红外光谱进行检测;用PEG化的多壁碳纳米管连接Hedgehog抗体;透射电镜观察其形态,动态光散射法测定其电位;在人胰腺癌细胞株SW1990上,利用流式细胞仪检测细胞摄取情况,利用共聚焦显微镜观察细胞内分布情况;利用CCK-8法检测多壁碳纳米管的毒性和生物相容性;采用超声成像仪在体外及胰腺癌裸鼠移植瘤模型中评价其体内外靶向能力.结果 所制得的胰腺癌靶向的碳纳米管超声造影剂平均zeta电位为(-38.9±4.28)mV.流式细胞实验显示,多壁碳纳米管具有较好的摄取能力;共聚焦显微镜结果显示,MWCNT-PEG-HH具有较强的靶向细胞的能力;CCK-8实验表明,合成的MWCNT-PEG-HH基本无毒;体内外超声造影结果显示,多壁碳纳米管(MWCNT-PEG-HH)具有较好的靶向性.结论 MWCNT-PEG-HH有望成为一种高效、低毒的纳米超声造影剂.

摘要： 目的：探讨Hedgehog信号转导通路在皮肤鳞状细胞癌中的激活水平及抑制该信号通路对鳞癌细胞增殖的影响。rn 方法：选取临床和病理确诊为SCC的患者42例，取材前均未治疗过；取2例基底细胞癌皮损做为阳性对照，10例正常人皮肤做为对照组。采用免疫组化和原位杂交方法检测皮肤鳞状细胞癌皮损及正常皮肤中Hedgehog信号通路的Ptch-1和Gli-1的表达水平和分布；培养Tca鳞癌细胞，应用MTT和BrdU掺入的方法，检测Hedgehog信号转导通路特异性抑制剂cyclopamine对Tca细胞生长和增殖的影响。rn 结果：(1)免疫组化结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性为12例，阴性10例(X2=5.656，P=0.017<0.05)，Gli-1阳性者13例，阴性9例(X2=6.732，P=0.009<0.01)；原位杂交结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性12例，阴性8例(X2=6.787，P=0.009<0.01)：Gli-1阳性者14例，阴性6例(X2-9.600，P=0.002<0.01)：结果均有统计学意义。Ptch-1和Gli-1阳性颗粒主要表达在鳞癌细胞胞浆中，胞核无明显着色，肿瘤内血管内皮细胞也有阳性着色。皮损是否呈阳性着色与患者性别、年龄、病程长短等临床病理特征均无明显相关性。(2)MTT结果显示cyclopamine能有效抑制Tca鳞癌细胞的生长，以5～10lμmol/ml浓度时抑制作用较明显，细胞生长曲线可以发现随着cyclopamine作用于Tca细胞时间的延长，细胞生长增殖能力有明显下降，cyclopamine对Tca细胞的增殖有一定抑制作用。(3)BrdU掺入试验结果：在培养的Tca细胞中未加任何药物时，BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的77％；Tca细胞加入cyclopamine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的26％，明显低于对照组77％(P<0.05)；Tea细胞加入tomatidine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的72％，与对照组相比差异无显著性。rn 结论：鳞癌皮损中Hedgehog信号转导通路处于激活状态，抑制该通路可能对皮肤鳞状细胞癌起到很好的治疗作用。

摘要： 目的：探讨Hedgehog信号转导通路在皮肤鳞状细胞癌中的激活水平及抑制该信号通路对鳞癌细胞增殖的影响。rn 方法：选取临床和病理确诊为SCC的患者42例，取材前均未治疗过；取2例基底细胞癌皮损做为阳性对照，10例正常人皮肤做为对照组。采用免疫组化和原位杂交方法检测皮肤鳞状细胞癌皮损及正常皮肤中Hedgehog信号通路的Ptch-1和Gli-1的表达水平和分布；培养Tca鳞癌细胞，应用MTT和BrdU掺入的方法，检测Hedgehog信号转导通路特异性抑制剂cyclopamine对Tca细胞生长和增殖的影响。rn 结果：(1)免疫组化结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性为12例，阴性10例(X2=5.656，P=0.017<0.05)，Gli-1阳性者13例，阴性9例(X2=6.732，P=0.009<0.01)；原位杂交结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性12例，阴性8例(X2=6.787，P=0.009<0.01)：Gli-1阳性者14例，阴性6例(X2-9.600，P=0.002<0.01)：结果均有统计学意义。Ptch-1和Gli-1阳性颗粒主要表达在鳞癌细胞胞浆中，胞核无明显着色，肿瘤内血管内皮细胞也有阳性着色。皮损是否呈阳性着色与患者性别、年龄、病程长短等临床病理特征均无明显相关性。(2)MTT结果显示cyclopamine能有效抑制Tca鳞癌细胞的生长，以5～10lμmol/ml浓度时抑制作用较明显，细胞生长曲线可以发现随着cyclopamine作用于Tca细胞时间的延长，细胞生长增殖能力有明显下降，cyclopamine对Tca细胞的增殖有一定抑制作用。(3)BrdU掺入试验结果：在培养的Tca细胞中未加任何药物时，BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的77％；Tca细胞加入cyclopamine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的26％，明显低于对照组77％(P<0.05)；Tea细胞加入tomatidine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的72％，与对照组相比差异无显著性。rn 结论：鳞癌皮损中Hedgehog信号转导通路处于激活状态，抑制该通路可能对皮肤鳞状细胞癌起到很好的治疗作用。

摘要： 目的：探讨Hedgehog信号转导通路在皮肤鳞状细胞癌中的激活水平及抑制该信号通路对鳞癌细胞增殖的影响。rn 方法：选取临床和病理确诊为SCC的患者42例，取材前均未治疗过；取2例基底细胞癌皮损做为阳性对照，10例正常人皮肤做为对照组。采用免疫组化和原位杂交方法检测皮肤鳞状细胞癌皮损及正常皮肤中Hedgehog信号通路的Ptch-1和Gli-1的表达水平和分布；培养Tca鳞癌细胞，应用MTT和BrdU掺入的方法，检测Hedgehog信号转导通路特异性抑制剂cyclopamine对Tca细胞生长和增殖的影响。rn 结果：(1)免疫组化结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性为12例，阴性10例(X2=5.656，P=0.017<0.05)，Gli-1阳性者13例，阴性9例(X2=6.732，P=0.009<0.01)；原位杂交结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性12例，阴性8例(X2=6.787，P=0.009<0.01)：Gli-1阳性者14例，阴性6例(X2-9.600，P=0.002<0.01)：结果均有统计学意义。Ptch-1和Gli-1阳性颗粒主要表达在鳞癌细胞胞浆中，胞核无明显着色，肿瘤内血管内皮细胞也有阳性着色。皮损是否呈阳性着色与患者性别、年龄、病程长短等临床病理特征均无明显相关性。(2)MTT结果显示cyclopamine能有效抑制Tca鳞癌细胞的生长，以5～10lμmol/ml浓度时抑制作用较明显，细胞生长曲线可以发现随着cyclopamine作用于Tca细胞时间的延长，细胞生长增殖能力有明显下降，cyclopamine对Tca细胞的增殖有一定抑制作用。(3)BrdU掺入试验结果：在培养的Tca细胞中未加任何药物时，BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的77％；Tca细胞加入cyclopamine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的26％，明显低于对照组77％(P<0.05)；Tea细胞加入tomatidine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的72％，与对照组相比差异无显著性。rn 结论：鳞癌皮损中Hedgehog信号转导通路处于激活状态，抑制该通路可能对皮肤鳞状细胞癌起到很好的治疗作用。

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摘要： 目的：探讨Hedgehog信号转导通路在皮肤鳞状细胞癌中的激活水平及抑制该信号通路对鳞癌细胞增殖的影响。rn 方法：选取临床和病理确诊为SCC的患者42例，取材前均未治疗过；取2例基底细胞癌皮损做为阳性对照，10例正常人皮肤做为对照组。采用免疫组化和原位杂交方法检测皮肤鳞状细胞癌皮损及正常皮肤中Hedgehog信号通路的Ptch-1和Gli-1的表达水平和分布；培养Tca鳞癌细胞，应用MTT和BrdU掺入的方法，检测Hedgehog信号转导通路特异性抑制剂cyclopamine对Tca细胞生长和增殖的影响。rn 结果：(1)免疫组化结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性为12例，阴性10例(X2=5.656，P=0.017<0.05)，Gli-1阳性者13例，阴性9例(X2=6.732，P=0.009<0.01)；原位杂交结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性12例，阴性8例(X2=6.787，P=0.009<0.01)：Gli-1阳性者14例，阴性6例(X2-9.600，P=0.002<0.01)：结果均有统计学意义。Ptch-1和Gli-1阳性颗粒主要表达在鳞癌细胞胞浆中，胞核无明显着色，肿瘤内血管内皮细胞也有阳性着色。皮损是否呈阳性着色与患者性别、年龄、病程长短等临床病理特征均无明显相关性。(2)MTT结果显示cyclopamine能有效抑制Tca鳞癌细胞的生长，以5～10lμmol/ml浓度时抑制作用较明显，细胞生长曲线可以发现随着cyclopamine作用于Tca细胞时间的延长，细胞生长增殖能力有明显下降，cyclopamine对Tca细胞的增殖有一定抑制作用。(3)BrdU掺入试验结果：在培养的Tca细胞中未加任何药物时，BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的77％；Tca细胞加入cyclopamine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的26％，明显低于对照组77％(P<0.05)；Tea细胞加入tomatidine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的72％，与对照组相比差异无显著性。rn 结论：鳞癌皮损中Hedgehog信号转导通路处于激活状态，抑制该通路可能对皮肤鳞状细胞癌起到很好的治疗作用。

摘要： 目的：探讨Hedgehog信号转导通路在皮肤鳞状细胞癌中的激活水平及抑制该信号通路对鳞癌细胞增殖的影响。rn 方法：选取临床和病理确诊为SCC的患者42例，取材前均未治疗过；取2例基底细胞癌皮损做为阳性对照，10例正常人皮肤做为对照组。采用免疫组化和原位杂交方法检测皮肤鳞状细胞癌皮损及正常皮肤中Hedgehog信号通路的Ptch-1和Gli-1的表达水平和分布；培养Tca鳞癌细胞，应用MTT和BrdU掺入的方法，检测Hedgehog信号转导通路特异性抑制剂cyclopamine对Tca细胞生长和增殖的影响。rn 结果：(1)免疫组化结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性为12例，阴性10例(X2=5.656，P=0.017<0.05)，Gli-1阳性者13例，阴性9例(X2=6.732，P=0.009<0.01)；原位杂交结果：鳞癌皮损中Ptch-1阳性12例，阴性8例(X2=6.787，P=0.009<0.01)：Gli-1阳性者14例，阴性6例(X2-9.600，P=0.002<0.01)：结果均有统计学意义。Ptch-1和Gli-1阳性颗粒主要表达在鳞癌细胞胞浆中，胞核无明显着色，肿瘤内血管内皮细胞也有阳性着色。皮损是否呈阳性着色与患者性别、年龄、病程长短等临床病理特征均无明显相关性。(2)MTT结果显示cyclopamine能有效抑制Tca鳞癌细胞的生长，以5～10lμmol/ml浓度时抑制作用较明显，细胞生长曲线可以发现随着cyclopamine作用于Tca细胞时间的延长，细胞生长增殖能力有明显下降，cyclopamine对Tca细胞的增殖有一定抑制作用。(3)BrdU掺入试验结果：在培养的Tca细胞中未加任何药物时，BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的77％；Tca细胞加入cyclopamine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的26％，明显低于对照组77％(P<0.05)；Tea细胞加入tomatidine作用72h后BrdU掺入阳性细胞约占细胞总数的72％，与对照组相比差异无显著性。rn 结论：鳞癌皮损中Hedgehog信号转导通路处于激活状态，抑制该通路可能对皮肤鳞状细胞癌起到很好的治疗作用。

摘要： 本发明提供了一类靶向Smo蛋白的Hedgehog(Hh)信号通路抑制剂及其制备方法和用途，本发明通过浸提、溶剂分配、色谱柱分离和HPLC纯化等系列流程制备得到3个新型靶向Smo蛋白的Hedgehog信号通路抑制剂。这3个天然生物碱化合物在Shh‑lightⅡ细胞中表现出显著的Hedgehog信号通路抑制活性，并在与荧光环巴胺竞争性结合Smo的实验中表现出明显的竞争活性，表明是它们是靶向Smo蛋白从而抑制Hh信号通路。以此类化合物为先导化合物，进行结构优化，可为治疗Hedgehog信号通路异常激活相关疾病特别是Smo抑制剂的新药研发提供候选药物，将具有重要的现实意义。这一类靶向Smo蛋白的Hedgehog信号通路抑制剂化合物1‑3的结构式如下：

摘要： 本发明公开了一种Sonic Hedgehog抑制剂及应用。所述Sonic Hedgehog抑制剂为嘧啶类化合物，经ShhN的体外结合实验和细胞测试验证，其为抑制Hh信号通路的ShhN抑制剂。将本发明的嘧啶类化合物或其药用盐作为有效成分，添加常规药物载体，可制备用于治疗或预防Hh信号通路调控不当导致的各种疾病的药物，包括各种肿瘤相关的药物。

摘要： 一种Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗EGFR过度表达的癌症的药物中的用途。所述Hedgehog信号通路抑制剂还可以与EGFR抑制剂联合使用。本发明还涉及包含上述两种抑制剂的药物组合物。

摘要： 本发明属于生物医药领域，具体涉及Hedgehog信号通路基因、调节剂在调节气道上皮细胞生理功能中的应用。本发明首次证实了Hedgehog信号通路基因Shh或Smo基因失活导致气道上皮细胞生成障碍，并进一步证实了Cyclopamine或GANT 58可以作为Hedgehog信号通路抑制剂，抑制道上皮纤毛细胞和杯状细胞生成，粘液分泌减少；H‑SHH重组蛋白能够作为Hedgehog信号通路激活剂，促使气道上皮纤毛细胞和杯状细胞过度生成，粘液分泌增加。本发明请求保护Hedgehog信号通路基因、调节剂在调节气道上皮细胞生理功能中的应用，这对于肺部疾病的诊疗具有重要意义。

摘要： 本发明涉及异位骨化治疗产品领域，特别是涉及Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途，所述Hedgehog信号通路抑制剂包括SMO抑制剂、Hh蛋白抑制剂、Gli抑制剂，所述Gli抑制剂包括Gli1抑制剂、Gli2抑制剂和Gli3抑制剂。本发明的Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途为临床上异位骨化的治疗提供潜在靶标，Hedgehog信号通路抑制剂例如JQ1可能作为治疗异位骨化的潜在药物，尤其是治疗损伤引起的跟腱异位骨化的药物。

摘要： 本发明提供了Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用于治疗宫腔粘连的药物中的应用。本发明经过试验发现在IUA小鼠上使用Hedgehog通路抑制剂‑维莫德吉(Vismodegib)，可以明显抑制IUA小鼠子宫组织中Hedgehog通路的激活，同时抑制子宫内膜纤维化的发生，明显提升子宫内膜的容受性和IUA小鼠着床率/妊娠率。中重度宫腔粘连临床治疗后反复复发且复发率高，目前尚无有效治疗方法。因此Hedgehog通路抑制剂‑维莫德吉(Vismodegib)为临床上IUA患者的治疗提供了一种新的治疗药物。

摘要： 本公开涉及一种新型Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法，本公开的Hedgehog信号通路抑制剂能有效地抑制SMO受体活性，阻滞SHH信号通路，具有良好的阻滞肿瘤细胞增殖的作用，作为肿瘤治疗候选药物具有良好应用前景。

摘要： 本发明涉及Hedgehog信号通路抑制剂治疗自闭症的用途。本发明首次发现通过抑制Hedgehog信号通路能够治疗自闭症，并且实验验证了Hedgehog信号通路抑制剂能够明显改善自闭症行为缺陷，能够用于制备治疗自闭症的药物。

摘要： 本发明涉及作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物。本发明提供了调节hedgehog信号传导途径的活性的方法。特别是，本发明提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式I化合物接触。

摘要： 提供了治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。该方法的方面包括抑制由hedgehog途径信号传导促进的hedgehog途径依赖性癌症生长、增殖或转移。特别地，公开了用非典型蛋白激酶C iota的抑制剂治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。