GSK-3β

摘要： 目的 研究抵当芪桂汤对2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠血糖和肝组织胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase3β,GSK-3β)的影响。方法 采用高糖高脂饲料联合腹腔注射小剂量的链脲佐菌素建立T2DM模型大鼠,随机分为模型组(Model组)、抵当芪桂汤高剂量组(DQG组)、抵当芪桂汤常量组(DQZ组)、二甲双胍组(Met组)、抵当芪桂汤加二甲双胍组(DQZX组)。灌胃6 w后,检测各组大鼠的空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c),同时运用HE染色观察胰腺的组织形态,PAS染色观察肝糖原合成情况,并采用免疫组化法检测T2DM大鼠肝组织中IRS-1、GSK-3β蛋白的表达。结果 药物干预6 w后,与Model相比,DQZ组、DQZX组大鼠的FBG、HbA1c均呈现不同程度降低(P<0.05或P<0.01),肝组织中IRS-1表达升高(P<0.01),GSK-3β的表达下降(P<0.05或P<0.01)。结论 抵当芪桂汤可能通过上调IRS-1表达,下调GSK-3β的水平,增强胰岛素信号传导,促进肝糖原合成,从而发挥降糖作用,二甲双胍与抵当芪桂汤联合治疗T2DM时,可增强其降糖疗效。

摘要： 目的研究丹参酮ⅡA对ApoE^(-/-)小鼠冠心病伴抑郁的影响及作用机制。方法采用高脂饲料喂养ApoE^(-/-)小鼠,并进行慢性不可预知温和应急(CUMS)构建冠心病伴抑郁小鼠模型。将小鼠随机分为正常组、模型组、丹参酮ⅡA低剂量组(30 mg·kg^(-1))和丹参酮ⅡA高剂量组(60 mg·kg^(-1))。采用HE和油红O染色检测ApoE^(-/-)小鼠心脏主动脉窦的病理变化;强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)和糖水偏好实验(SPT)观察ApoE^(-/-)小鼠抑郁样行为;ELISA法检测小鼠血脂及炎症因子水平;Western blot检测心脏主动脉窦组织和海马组织的炎症相关蛋白表达水平。结果与正常组相比,模型组ApoE^(-/-)小鼠心脏主动脉内膜脂质积累显著增加,血脂及促炎因子显著升高(P<0.01),FST和TST不动时间显著增加(P<0.01),SPT蔗糖偏好率显著降低(P<0.01),心脏主动脉窦组织和海马组织中p-GSK3β(Ser9)/GSK3β、p-CREB(Ser133)/CREB和p-NF-κB/NF-κB的比值显著增加(P<0.01)。与模型组相比,丹参酮ⅡA高、低剂量组ApoE^(-/-)小鼠心脏主动脉内膜脂质积累显著减少,血脂及促炎因子水平显著降低(P<0.01),FST和TST不动时间显著减少(P<0.01),SPT蔗糖偏好率显著增加(P<0.01)。p-GSK3β(Ser9)/GSK3β和p-CREB(Ser133)/CREB的比值进一步呈剂量依赖性增加(P<0.05,P<0.01),p-NF-κB/NF-κB比值呈剂量依赖性降低(P<0.01)。结论丹参酮ⅡA具有显著的抗ApoE^(-/-)小鼠冠心病伴抑郁作用,其机制可能是通过调节GSK3β的表达,继而影响NF-κB与CREB的活化来实现的。

摘要： 目的:探讨酸枣仁汤的抗抑郁作用及机制。方法:48只大鼠按随机数字表法分为空白组、模型组、酸枣仁汤低、中、高剂量组及氟西汀组,采用慢性轻度不可预见性应激制备抑郁大鼠模型,酸枣仁汤与氟西汀连续治疗28 d后观察各组大鼠体质量、糖水消耗、旷场实验得分,免疫组化法检测海马中DKK-1蛋白表达,荧光定量PCR法检测海马组织中β-catenin及GSK-3β的mRNA表达。结果:与正常组比较,模型组大鼠体质量、糖水偏爱百分比和旷场试验得分均显著降低(P<0.01),海马区DKK-1蛋白表达明显上升(P<0.01),GSK-3β的mRNA表达明显下降(P<0.01);与模型组比较,酸枣仁汤中、高剂量组、氟西汀组较模型组体质量、糖水偏爱百分比和旷场试验得分均明显升高(P<0.05,P<0.01),酸枣仁汤低、中、高剂量组及氟西汀组大鼠海马中DKK-1蛋白表达显著下降(P<0.01),酸枣仁汤高剂量组大鼠海马中β-catenin、GSK-3βmRNA表达明显上升(P<0.05,P<0.01)。结论:酸枣仁汤能够调节抑郁模型大鼠海马组织中DKK-1蛋白与β-catenin、GSK-3βmRNA表达,其抗抑郁机制可能与对海马神经元的保护作用有关。

摘要： 糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)异常会引起骨代谢紊乱,导致骨质疏松,其特征是骨量丢失和骨微结构破坏,往往会增加骨折发生率。来源于植物的天然产物可以作为预防和治疗骨质疏松的潜在药物。该文综述了GSK-3β通路和骨代谢的密切联系,并阐述了黄酮类、异黄酮类、多糖和皂苷类、酚类、生物碱类、胺的衍生物类等天然产物调控GSK-3β信号通路防治骨质疏松的研究进展,为进一步开发可能有效防治骨质疏松的药物提供科学依据。

摘要： 目的探讨“中风1号”通过激活PI3K/Akt信号通路,抑制GSK-3β蛋白表达,减少神经细胞凋亡、减轻脑出血后神经功能损伤机制。方法将SD雄性大鼠40只随机分为假手术组、模型组、中风1号组、甘露醇组,每组10只。评估大鼠术后24 h、3 d、7 d神经功能评分,Western blotting检测PI3K、Akt、GSK-3β蛋白表达水平。结果各组大鼠术后24 h(给药前),模型组与假手术组比较(P<0.05),造模成功。术后3、7 d,模型组与假手术组比较神经功能评分明显升高(P<0.05),中风1号组、甘露醇组分别与模型组比较,评分明显降低(P<0.05)。与假手术组相比,模型组PI3K、Akt蛋白表达显著降低(P<0.05),GSK-3β蛋白表达显著增高(P<0.05)。与模型组相比,中风1号组、甘露醇组PI3K、Akt蛋白表达均显著上升(P<0.05),GSK-3β蛋白表达显著下降(P<0.05)。结论“中风1号”可减轻脑出血后神经细胞凋亡、改善脑出血后神经功能损伤,其机制与PI3K/Akt信号通路、GSK-3β蛋白表达有关。

摘要： Objective Indirubin,isolated from Indigo Naturals,has been reported to have the inhibitory activity of MCF-7 human breast cancer cells in vitro.However,studies on its anti-breast cancer activity in vivo and the underlying mechanism are insufficient.We explored whether indirubin could trigger ferroptosis of breast cancer cells to exert anti-tumor activity.Methods Bioinformatical analysis was performed to detect the expression of prostaglandin-endoperoxide synthase 2(Ptgs2)in breast cancer tissues and Ptgs2-related prognosis for patients with breast cancer.The inhibitory effects of indirubin on 4T1 cells were assessed using MTT assay and LDH activity detection.The levels of 4-HNE,GPX4,PTGS2 and GSK-3βproteins were detected by Western blotting,and the mRNA of Ptgs2 was tested by qPCR.The contents of GSH and MDA were determined by commercial kits.Molecular docking was employed to study the interaction between indirubin and GSK-3β.A 4T1 murine breast cancer was adopted to evaluate the in vivo antitumor activity of indirubin.Results Indirubin promoted ferroptosis of 4T1 breast cancer cells with depleting of GSH,increased MDA and 4-HNE levels,as well as decreased GPX4 expression.Indirubin suppressed 4T1 breast tumor in vivo.The mechanism study showed indirubin up-regulated Ptgs2 expression by promoting phosphorylation(Ser 9)of GSK-3β.Conclusion Indirubin suppresses 4T1 murine breast cancer in vitro and in vivo by induction of ferroptosis.

摘要： 目的探讨姜黄素对阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆及海马区糖原合成酶激酶3β(GSK3β)蛋白表达的影响。方法将60只SD雄性大鼠分为4组,即假手术组、Aβ模型组、低剂量姜黄素干预组和高剂量姜黄素干预组。假手术组注射生理盐水,模型组和干预组直接注射Aβ_(1-42)于大鼠海马区,姜黄素干预组分别采用剂量150、300mg/kg姜黄素给予大鼠连续灌胃30天。采用Morris水迷宫测试大鼠学习记忆能力,比较GSK3β蛋白表达阳性细胞的单位面积和平均吸光度值,采用Western blot法检测GSK3β蛋白表达水平。结果与假手术组、模型组比较,姜黄素干预组大鼠的逃避潜伏时间和穿越平台次数均有显著改善(P<0.05)。姜黄素干预组大鼠海马区GSK3β蛋白表达均明显减弱,其阳性面积单位和平均吸光度值均低于Aβ模型组,差异有统计学意义(P<0.01)。结论姜黄素可明显改善阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆能力,抑制大鼠海马区GSK3β蛋白的表达,改善Aβ诱导的神经细胞损伤。

摘要： 目的:研究消癌平注射液对A549、H1299细胞增殖的影响,并初步探讨其相关的分子机制。方法:体外培养肺癌细胞A549、H1299,用不同浓度的消癌平注射液处理48 h。采用MTT法检测消癌平注射液的增殖抑制效率;采用流式细胞术检测各组细胞凋亡及细胞周期抑制情况;采用Western blot检测GSK-3β、NF-κB、Bax、Bcl-2等蛋白的表达量。结果:A549、H1299细胞经消癌平注射液处理后,与对照组相比,细胞的增殖抑制率以剂量依赖性方式增加(P<0.05);不同浓度消癌平注射液作用后,与对照组相比较,细胞凋亡率增加;不同浓度消癌平注射液处理后,停滞于G0/G1期细胞增多。Western blot显示NF-κB、p-GSK-3β^(Ser9)、Bcl-2蛋白表达量随着消癌平注射液浓度的增加而降低。结论:消癌平注射液可促进肺腺癌细胞A549、H1299的凋亡,其机制可能是通过调控GSK-3β-NF-κB-Bcl-2轴发挥作用。

摘要： 目的:探讨糖原激酶合酶-3β(GSK-3β)对高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗的作用及其机制。方法:将雄性C57BL/6J小鼠共60只,分成普通饮食组[普通小鼠1(control 1)、GSK-3β基因敲除小鼠1(GSK-3β^(-)1)、GSK-3β慢病毒过表达小鼠1(GSK-3β^(+)1)]和高脂饮食组[普通小鼠2(control 2)、GSK-3β基因敲除小鼠2(GSK-3β^(-)2)、GSK-3β慢病毒过表达小鼠2(GSK-3β^(+)2)],共六组(每组10只)。在高脂饮食的第12周(饲养第36周),进行葡萄糖耐量实验检测(GTT)和胰岛素耐量实验检测(ITT)。在高脂饮食的第16周(饲养第40周),进行空腹血糖及胰岛素的检测,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),进行骨骼肌及肝脏的取材,进行油红染色检测其中脂肪沉积含量;提取组织蛋白,进行免疫印迹(WB)实验,检测其中GSK-3β及p-AKT、AKT的表达。结果:高脂饮食的三组小鼠分别与普通饮食的三组小鼠对比,高脂饮食组小鼠HOMA-IR明显高,油红染色中脂肪含量明显高,蛋白检测提示p-AKT表达明显低(P<0.05)。高脂饮食组GSK-3β慢病毒过表达小鼠2(GSK-3β^(+)2)与普通小鼠2(control 2)对比,HOMA-IR明显高,油红染色中脂肪沉积含量明显高,蛋白检测提示p-AKT表达明显低,GSK-3β基因敲除小鼠2(GSK-3β^(-)2)与普通小鼠2(control 2)对比,HOMA-IR低,油红染色中脂肪沉积含量低,蛋白检测提示p-AKT表达水平明显高(P<0.05)。结论:GSK-3β与高脂饮食诱导胰岛素抵抗的发病机制密切相关,可能与抑制AKT/GSK-3β信号通路有关。

摘要： 目的 探讨黑逍遥散通过调控PP2A/GSK-3β信号通路对阿尔茨海默病大鼠的改善作用。方法 采用大鼠双侧海马注射1μL Aβ溶液复制阿尔茨海默病模型,大鼠随机分为空白组,假手术组,模型组,黑逍遥散高、中、低剂量组,盐酸多奈哌齐组,连续灌胃给药49 d。Morris水迷宫试验检测大鼠学习记忆能力,高尔基染色观察CA1区中树突棘数量和形态结构变化,ELISA法检测大鼠血清及海马中Tau、PP2A、GSK-3β水平。结果 与模型组比较,各给药组逃避潜伏期缩短(P<0.01),游泳总路程减少(P<0.01),目标象限停留百分比提高(P<0.01),CA1区神经元及树突分支数量、树突棘密度增加(P<0.05,P<0.01),血清及海马Tau、GSK-3β水平升高(P<0.05,P<0.01),PP2A水平降低(P<0.05,P<0.01)。结论 黑逍遥散可改善Aβ所致阿尔茨海默病模型大鼠认知能力,其机制可能与抑制GSK-3β活性,激活PP2A活性,进而减少Tau蛋白表达有关。

摘要： 本发明涉及AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂及其制备方法和抗阿尔茨海默病的应用，本发明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂具有分子量小和成药性好的优点，能够有效的抑制AChE、BACE1和GSK‑3β的酶活力。本发明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂能够改善认知障碍。因此，该类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中具有重要作用。

摘要： 本发明涉及式(I)化合物，其N-氧化物形式、可药用加成盐及立体化学异构形式，其中m表示1，n表示1，Z表示N或C，尤其是N；-X1-表示C1-4烷基，尤其是甲基；-X2-表示-C1-4烷基-或-C1-4烷基-NR7-，尤其是丙基、-乙基-NR7-或-丙基-NR7-；-Y-表示-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-、-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-或-Het2-CO-NR6-，并且其中-NR2-C1-6烷基-CO-NR4-或-Het1-C1-6烷基-CO-NR5-的-C1-6烷基-连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；R1表示氢、氯、氟或溴；R2表示-C1-4烷基-，尤其是乙基或甲基；R7表示氢；R8表示氢；R4、R5及R6表示氢；Het1选自哌嗪基或哌啶基，尤其是-哌嗪基；Het2选自吡咯烷基或哌啶基，尤其是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基取代。

摘要： 本发明涉及AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂及其制备方法和抗阿尔茨海默病的应用，本发明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂具有分子量小和成药性好的优点，能够有效的抑制AChE、BACE1和GSK‑3β的酶活力。本发明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂能够改善认知障碍。因此，该类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中具有重要作用。

摘要： 本公开提供式(I)化合物，及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。所提供的化合物可用于抑制激酶，例如，糖原合酶激酶3(GSK3)。与GSK3P和/或其它激酶相比，所提供的化合物可能够选择性地抑制GSK3a。本公开还提供了药物组合物、试剂盒，和使用方法，其中的每项涉及所述化合物。所述化合物、药物组合物，和试剂盒可用于治疗与异常GSK3a活性相关联的疾病(例如，脆性X染色体综合征、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、儿童癫痫发作、智力障碍、糖尿病、急性髓样白血病(AML)、孤独症，和精神疾病)。

摘要： 本发明披露了由式(I)表示的三嗪酮衍生物，其呈游离碱形式或与酸的加成盐形式，其中Z表示键、羰基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基的基团取代的亚甲基；R1表示吡啶-4-基环；R2表示氢原子、C1-6烷基；R3表示氢原子、C1-6烷基；R2和R3可与带有R2和R3的氮一起形成6元环，其任选被取代；R4表示苯基环，其任选被取代；n表示0至2。本发明化合物具有GSK3β抑制活性并可用作药物活性成分，所述药物用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的疾病且更具体为神经变性疾病。

摘要： 本发明涉及式(I)化合物，其N－氧化物形式、可药用加成盐及立体化学异构形式，其中m表示1，n表示1，Z表示N或C，尤其是N；－X1－表示C1－4烷基，尤其是甲基；－X2－表示－C1－4烷基－或－C1－4烷基－NR7－，尤其是丙基、－乙基－NR7－或－丙基－NR7－；－Y－表示－NR2－C1－6烷基－CO－NR4－、－Het1－C1－6烷基－CO－NR5－或－Het2－CO－NR6－，并且其中－NR2－C1－6烷基－CO－NR4－或－Het1－C1－6烷基－CO－NR5－的－C1－6烷基－连接体任选被一个或若可能则被两个或多个选自羟基、卤素及苯基的取代基所取代；R1表示氢、氯、氟或溴；R2表示－C1－4烷基－，尤其是乙基或甲基；R7表示氢；R8表示氢；R4、R5及R6表示氢；Het1选自哌嗪基或哌啶基，尤其是－哌嗪基；Het2选自吡咯烷基或哌啶基，尤其是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被羟基取代。

摘要： 本发明提供了一种UT拮抗剂GSK1562590的新应用，属于医药技术领域，本发明通过GSK1562590治疗后，显著减弱了MC903诱发的小鼠瘙痒样行为，且存在时间依赖性，显著减少了抓挠次数，GSK1562590有效减少了慢性瘙痒样行为，同时GSK156290还显著降低了瘙痒相关受体Mrgpra2b、CCR2、CCR6、IL‑13Rα1、IL‑13Rα2、NTRK1、IL‑31Rα、CXCR3、IL24Rα，瘙痒和炎症细胞因子如Nppb、IL‑24、IL‑19、CXCL5、CXCL5、FasL、IL‑1b、IL‑13、CCL22、CCL17、癌抑素M(OSM)的转录水平也显著降低。因此，GSK1562590能够有效治疗瘙痒症，可作为瘙痒症治疗的药物干预的一种新手段。

摘要： 本发明属于生物医药领域，具体涉及GSK126在制备治疗奥沙利铂耐药结肠癌药物中的应用。本发明通过构建结直肠癌耐奥沙利铂细胞株HCT116/L‑OHP，采用GSK126与奥沙利铂联合干预结直肠癌耐奥沙利铂细胞，能够使得耐药细胞对奥沙利铂敏感，促进细胞凋亡，动物实验进一步证明GSK126与奥沙利铂联用能够有效抑制肿瘤生长，并恢复奥沙利铂耐药的CRC肿瘤对奥沙利铂的敏感。

摘要： 本发明公开了GSK126作为EZH2抑制剂在制备预防和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用，所述药物用于降低海马神经元细胞的死亡率和减少脑梗死面积，属于生物医药领域。本发明通过GSK126抑制EZH2活性，不仅可以降低大鼠海马组蛋白H3K27me3甲基化水平，还可以使缺血性脑卒中发生后海马组蛋白H3K27me3甲基化水平免于过度升高，同时，发现GSK126可以显著减轻缺血所致脑海马CA1区神经元死亡，减少缺血性卒中后脑梗死面积。由此可见，本发明提供的GSK126可以用于缺血性脑卒中的预防和/或治疗，为缺血性脑卒中的预防和/或治疗提供了新的药物选择，为临床上治疗缺血性脑卒中提供新的策略和治疗方式。

摘要： 本发明提供了一种QC和GSK‑3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用，其中，所述QC和GSK‑3β多靶向抑制剂的化学结构通式为：本发明提供了该类新型抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。本发明提供的新型抑制剂显著扩大了QC和GSK‑3β多靶向抑制剂分子结构多样性，且可广泛用于QC和/或GSK‑3β特异性高表达相关疾病治疗药物及诊断试剂等。