摘要:
阿尔茨海默病(A1zheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病,临床表现为持续性的记忆及认知能力下降,病理学特征为脑内Aβ的沉积和tau蛋白的过度磷酸化.AD主要分为家族型(FAD)和散发型(SAD).FAD是由基因突变引起的,继而引起Aβ增多以及tau蛋白的过度磷酸化,产生一系列级联反应;而造成SAD的确切病因尚不清楚,可能是多种因素共同作用的结果,能在SAD患者的大脑中检测到老年斑和神经纤维缠结.近年来AD也被认为是"3型糖尿病".因为研究发现,胰岛素信号转导通路广泛存在于中枢神经系统内,当脑组织内胰岛素缺乏和发生胰岛素抵抗时,会导致大脑胰岛素信号通路障碍以及大脑葡萄糖代谢紊乱,并进一步影响Tau蛋白的糖基化和磷酸化之间的平衡,从而导致认知和记忆减退.因此从胰岛素信号转导通路研究AD已成为研究热点.制作此机理相关的AD动物模型也成为研究重点.最近发现一种新的,非转基因动物模型被提出作为SAD模型的代表,这种动物模型就是利用脑定位仪向动物侧脑室注射B细胞毒素药物链脲佐菌素(ICV-STZ).链脲佐菌素(STZ)是一种葡萄糖胺-亚硝基脲复合物,具有抗菌、抗肿瘤作用,在外周可以直接破坏胰岛B细胞引起Ⅰ型糖尿病或胰岛素抵抗.动物实验显示,将低浓度的STZ注入大鼠侧脑室后,行为学实验研究,发现与正常组大鼠比较,STZ模型组大鼠的学习、记忆和认知功能明显下降,实验室也发现,在进行Morris水迷宫实验时,定位航行阶段,模型组大鼠的潜伏期要长于正常组大鼠,且空间探索时,穿越平台次数也明显少于正常组大鼠,从而证实了以上说法.组织形态学观察到STZ模型组大鼠脑组织缩小,神经细胞丢失、神经胶质细胞增生等,并且病理生化指标检测时也发现STZ可阻断胰岛素和胰岛素样生长因子-1及其受体自身磷酸化、抑制内在酪氨酸激酶活性,引起脑组织持久性葡萄糖代谢紊乱以及能量代谢降低,Aβ沉积增多,而且随着时间延长,糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)活性降低,引起tau蛋白过度磷酸化等类似散发型阿尔茨海默病的病理学特征;同时此模型不影响外周血压、血糖和胰岛素水平,因此侧脑室注射链脲佐菌素已经成为制备散发型阿尔茨海默病模型的重要研究方法.