FK506

摘要： 目的 随着肿瘤基础研究不断深入以及与之相关的基因检测技术的持续改进、提高,针对恶性肿瘤的分子靶向治疗得到广泛关注,并获得了一些满意的临床效果.近年来,越来越多的证据表明,FK-506结合蛋白(FK-506 binding protein,FKBP)在肿瘤的诊断、发生、预后及治疗监测中发挥重要作用,有可能成为肿瘤个体化靶向治疗的新靶点.本文就国内外有关FKBP家族蛋白核心成员的分子结构、基因表达水平和在肿瘤发生及发展中的功能作用、临床意义及相关分子机制研究进行回顾,以期对该蛋白家族有更全面、深入的了解,为肿瘤的治疗提供理论依据.

摘要： 目的 探讨血FK506、尿素、肌酐(Cr)及单个核细胞计数判断肾移植患者尿BK病毒(BKV)DNA阳性的价值.方法 检测197例肾移植患者尿BKV DNA及血FK506、尿素、Cr、淋巴细胞百分比(LYMPH％)、淋巴细胞绝对值(LYMPH#)、单核细胞百分比(MO％)、单核细胞绝对值(MO#).以尿BKV DNA≥2.0×103拷贝/mL为BKV阳性组,0.05).相关性分析结果显示,尿BKV DNA载量与血FK506水平呈正相关(r=0.466,P0.05).ROC曲线分析显示,FK506、尿素和Cr判断尿BKV DNA阳性的曲线下面积(AUC)分别为0.685、0.581、0.606,最佳临界值分别为7.05 ng/mL、7.20 mmol/L、100.5μmol/L,敏感性分别为58.3％、71.4％、83.3％,特异性分别为74.3％、46.0％、38.1％.与尿BKV DNA阴性时比较,同一患者首次出现尿BKV DNA阳性时的FK506水平明显升高(P0.05).结论 血FK506对判断肾移植术后患者尿BKV DNA阳性有一定价值.

摘要： 目的 探究他克莫司(FK506)联合低温机械灌注能否具有对大鼠肝脏移植缺血再灌注损伤的保护作用.方法 将大鼠分为HTK液机械灌注(HTK)组和FK506+HTK液机械灌注(FK506+HTK)组,取出HTK液机械灌注组供体肝脏后,在4°C,150 mL HTK液状态下灌注3 h后进行原位肝移植,FK506+HTK组供肝在4°C,FK506+150 mL HTK液灌注3 h后进行原位肝移植,两组移植后3和24 h取血,离心得血清,采用生化自动分析仪测定肝功能;移植后24 h麻醉取肝脏组织,甲醛固定进行HE染色,进行病理学观察.结果 FK506+HTK组ALT水平低于HTK组(P<0.05),FK506+HTK组炎性因子浸润较HTK液组减少,肝细胞结构完整;FK506+HTK组炎性因子浸润较HTK液组减少,肝细胞结构完整.结论 FK506加入到灌注液中对供肝进行机械灌注,在移植后3 h内有效减少肝脏肝功能损伤和炎性损伤,对肝脏有一定的保护作用.

摘要： After status epilepticus(SE),actin cytoskeleton(F actin)becomes progressively deconstructed in the hippocampus.A variety of experiments show that calcineurin inhibitors such as FK506 are able to inhibit the SE-induced actin depolymerization.However,it is still unclear what changes happen to the F-actin in the epileptic brain after FK506 treatment.A pilocarpine model of SE in mice was used to examine the effects of FK506 on the F-actin in the hippocampal neurons.

摘要： 目的:制备载FK506(他克莫司,tacrolimus)的可注射温敏型水凝胶,研究其在大鼠牙周炎模型中促牙周组织再生的作用.方法:以壳聚糖(chitosan,CS)、β-甘油磷酸钠、明胶和FK506为原料合成为载FK506的可注射温敏型水凝胶,扫描电镜下观察其微结构.建立Wistar大鼠牙周炎模型,分为空白组、牙周炎组、牙周炎+水凝胶组、牙周炎+载FK506水凝胶组及牙周炎+FK506组.应用Micro-CT观察牙周骨组织破坏情况、苏木精-伊红染色(HE染色)法进行组织学分析,并结合免疫组织化学染色检测炎症因子环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)和基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表达情况.进一步使用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)检查水凝胶载FK506对骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)增殖的影响,评估其生物安全性.结果:扫描电镜图像显示,冻干水凝胶孔径大小均一;Micro-CT扫描分析结果表明,水凝胶载FK506可以减轻牙周炎导致的牙槽骨破坏;组织学分析表明,在牙周炎+载FK506水凝胶组中几乎没有炎性细胞浸润或牙槽骨破坏,并且在根分叉区及上颌第一和第二磨牙之间可见少量新生骨组织;免疫组织化学染色结果显示,牙周炎+载FK506水凝胶组及牙周炎+FK506组中,COX-2和MMP-9阳性细胞数量较少;MTT结果显示水凝胶载FK506对BMSCs的增殖活性无明显抑制作用.结论:可注射温敏型水凝胶缓释FK506可用于抗炎和牙周组织再生,在牙周炎治疗中具有良好的应用前景.

摘要： 目的探讨FK506对大鼠施万细胞株GFAP、NF200及Nogo-A蛋白表达的影响。方法依据实验需要大鼠RSC96施万细胞株分为:A组(空白对照组);B组(FK506诱导剂组);C组(DMSO溶剂对照组)。诱导1 d和14 d后用RT-PCR和免疫组织化学方法检测RSC96细胞株GFAP、NF200及Nogo-A的mRNA和蛋白的表达情况。结果在FK506处理14 d后,RSC96细胞GFAP、NF200的mRNA表达水平显著高于两对照组明显升高(P<0.01),而Nogo-A基因mRNA表达明显低于两对照组(P<0.01)。免疫组化检测显示,RSC96细胞株应用FK506处理14 d后,GFAP、NF200的阳性细胞数量明显多于两对照组(P<0.05),Nogo-A蛋白的阳性细胞数量,在诱导1 d时明显多于两对照组(P<0.05);而诱导14 d后,Nogo-A蛋白阳性细胞数量明显低于试剂对照组(P<0.05)。结论FK506可能具有促进GFAP和NF200表达的作用,同时可能具有抑制Nogo-A表达的作用。FK506可能具有促进大鼠施万细胞增殖分化的作用,从而加速周围神经损伤的修复与再生。

摘要： 目的 探讨FK506对大鼠施万细胞株GFAP、NF200及Nogo-A蛋白表达的影响.方法 依据实验需要大鼠RSC96施万细胞株分为:A组(空白对照组);B组(FK506诱导剂组);C组(DMSO溶剂对照组).诱导1 d和14 d后用RT-PCR和免疫组织化学方法检测RSC96细胞株GFAP、NF200及Nogo-A的mRNA和蛋白的表达情况.结果 在FK506处理14 d后,RSC96细胞GFAP、NF200的mRNA表达水平显著高于两对照组明显升高(P<0.01),而Nogo-A基因mRNA表达明显低于两对照组(P<0.01).免疫组化检测显示,RSC96细胞株应用FK506处理14 d后,GFAP、NF200的阳性细胞数量明显多于两对照组(P<0.05),Nogo-A蛋白的阳性细胞数量,在诱导1 d时明显多于两对照组(P<0.05);而诱导14 d后,Nogo-A蛋白阳性细胞数量明显低于试剂对照组(P<0.05).结论 FK506可能具有促进GFAP和NF200表达的作用,同时可能具有抑制Nogo-A表达的作用.FK506可能具有促进大鼠施万细胞增殖分化的作用,从而加速周围神经损伤的修复与再生.

摘要： Objective To screen novel FKBP52 inhibitors,and develop a high-throughput screening (HTS) assay.Methods The human FKBP52 gene was cloned by RT-PCR from human peripheral blood lymphocyte and recombinantly expressed in E.coli.Recombinant human FKBP52 (rhFKBP52) was purified by Ni2+-chelating affinity chromatography column.The screening assay was established using Suc-Ala-Leu-Pro-Phe-pNA as colorimetric substrate.31,558 microbial metabolite extracts were screened.Results Recombinant expression strain BL21 (rosetta)/pET-30a/FKBP52 was successfully constructed.The purity of rhFKBP52 was over 90％ by SDS-PAGE analysis.And the concentration was 0.862mg/mL.FKBP52 inhibitor FK506 showed an IC50 value of 12.035ng/mL.One hundrund and twenty-one samples were demonstrated to have high inhibitory activities against FKBP52.Further analysis by HPLC-MS,among these positive samples,eleven actinomycete extracts were proved to contain FK506,six actinomycete extracts contain FK520,and another seven actinomycete extracts contain rapamycin.Based on 100 96-plate screening data,the assay produced the signal/background ratio of 2.35±0.26,the average of Z'factors was 0.78±0.1.Conclusion This HTS assay for rhFKBP52 inhibitor is robust and sensitive,and this screening assay is not only adaptable for novel rhFKBP52 inhibitors but also for the microbial producing strains of known FKBP52 inhibitors,such as FK506,FK520 and rapamycin.%目的 发现新的FKBP52抑制剂类药物,建立以人FKBP52为靶点的高通量药物筛选模型.方法 通过大肠埃希菌表达系统重组表达FKBP52蛋白,并进行纯化.基于FKBP52的肽基-脯氨酰顺反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase,PPIase)的活性特性,建立FKBP52高通量药物筛选体系.对本公司化合物库中的31558个放线菌及真菌次级代谢产物粗提物进行筛选.结果 成功构建重组表达菌株BL21 (rosetta)/pET-30a/FKBP52.纯化后的重组表达人FKBP52蛋白纯度大于90％,并具有很好的PPIase活性.阳性药FK506能剂量依赖地抑制FKBP52活性,IC5o为12.035ng/mL.筛选得到121个抑制率大于80％的样品,其中11株放线菌的次级代谢产物中含FK506,6株放线菌的次级代谢产物中含FK520,7株放线菌的次级代谢产物中含雷帕霉素.对随机抽取的100块96孔板筛选数据进行统计,模型的信号/本底比平均值为2.35±0.26,Z'因子平均值为0.78±0.1.结论 本研究成功建立了人FKBP52抑制剂高通量药物筛选模型,该方法具有快捷、灵敏度高、稳定性好的特点,不仅可以快速进行新FKBP52抑制剂的筛选,还可以实现对FKBP52已知抑制剂如FK506、FK520和雷帕霉素等产生菌的定向筛选.

摘要： 目的:探讨用雷帕霉素与FK506联合应用治疗肝移植术顽固性排斥反应。方法:4例慢性重型肝炎肝移植术后发生急性排斥反应,经活检病理证实。FK506浓度平均8±0.9ng/ml。经用激素、OKT3治疗不能逆转,改用雷帕霉素与FK506联合应用。早期普乐可复浓度在5-7ng/ml,雷帕霉素浓度控制在5-10ng/ml。结果:4例患者排斥反应均得以逆转，出现巨细胞病毒性肺炎1例，治疗后痊愈。结论:普乐可复与雷帕霉素联合应用可治疗肝脏移植术后激素治疗无效的急性排斥反应。

摘要： 目的:探讨用雷帕霉素与FK506联合应用治疗肝移植术顽固性排斥反应。方法:4例慢性重型肝炎肝移植术后发生急性排斥反应,经活检病理证实。FK506浓度平均8±0.9ng/ml。经用激素、OKT3治疗不能逆转,改用雷帕霉素与FK506联合应用。早期普乐可复浓度在5-7ng/ml,雷帕霉素浓度控制在5-10ng/ml。结果:4例患者排斥反应均得以逆转，出现巨细胞病毒性肺炎1例，治疗后痊愈。结论:普乐可复与雷帕霉素联合应用可治疗肝脏移植术后激素治疗无效的急性排斥反应。

摘要： 目的:探讨用雷帕霉素与FK506联合应用治疗肝移植术顽固性排斥反应。方法:4例慢性重型肝炎肝移植术后发生急性排斥反应,经活检病理证实。FK506浓度平均8±0.9ng/ml。经用激素、OKT3治疗不能逆转,改用雷帕霉素与FK506联合应用。早期普乐可复浓度在5-7ng/ml,雷帕霉素浓度控制在5-10ng/ml。结果:4例患者排斥反应均得以逆转，出现巨细胞病毒性肺炎1例，治疗后痊愈。结论:普乐可复与雷帕霉素联合应用可治疗肝脏移植术后激素治疗无效的急性排斥反应。

摘要： 目的:探讨用雷帕霉素与FK506联合应用治疗肝移植术顽固性排斥反应。方法:4例慢性重型肝炎肝移植术后发生急性排斥反应,经活检病理证实。FK506浓度平均8±0.9ng/ml。经用激素、OKT3治疗不能逆转,改用雷帕霉素与FK506联合应用。早期普乐可复浓度在5-7ng/ml,雷帕霉素浓度控制在5-10ng/ml。结果:4例患者排斥反应均得以逆转，出现巨细胞病毒性肺炎1例，治疗后痊愈。结论:普乐可复与雷帕霉素联合应用可治疗肝脏移植术后激素治疗无效的急性排斥反应。

摘要： @@目的：为临床肝移植受者达到FK506理想治疗窗浓度提供参考。rn 方法：用Excel软件建立标准品、质控品和患者样本的多元分析模板图，对微粒子酶免疫分析法(MEIA )测定的肝移植受者全血FK506血药浓度数据进行处理。rn 结果：为11例肝移植受者检测FK506血药浓度178例次，术后3个月内在理想治疗窗范围内的占44.6%，异常标准曲线5条，质控值失控3次。rn 结论：建立的多元分析模板图操作简单，使用方便，是FK506治疗药物监测工作的实用工具。

摘要： @@目的：为临床肝移植受者达到FK506理想治疗窗浓度提供参考。rn 方法：用Excel软件建立标准品、质控品和患者样本的多元分析模板图，对微粒子酶免疫分析法(MEIA )测定的肝移植受者全血FK506血药浓度数据进行处理。rn 结果：为11例肝移植受者检测FK506血药浓度178例次，术后3个月内在理想治疗窗范围内的占44.6%，异常标准曲线5条，质控值失控3次。rn 结论：建立的多元分析模板图操作简单，使用方便，是FK506治疗药物监测工作的实用工具。

摘要： @@目的：为临床肝移植受者达到FK506理想治疗窗浓度提供参考。rn 方法：用Excel软件建立标准品、质控品和患者样本的多元分析模板图，对微粒子酶免疫分析法(MEIA )测定的肝移植受者全血FK506血药浓度数据进行处理。rn 结果：为11例肝移植受者检测FK506血药浓度178例次，术后3个月内在理想治疗窗范围内的占44.6%，异常标准曲线5条，质控值失控3次。rn 结论：建立的多元分析模板图操作简单，使用方便，是FK506治疗药物监测工作的实用工具。

摘要： @@目的：为临床肝移植受者达到FK506理想治疗窗浓度提供参考。rn 方法：用Excel软件建立标准品、质控品和患者样本的多元分析模板图，对微粒子酶免疫分析法(MEIA )测定的肝移植受者全血FK506血药浓度数据进行处理。rn 结果：为11例肝移植受者检测FK506血药浓度178例次，术后3个月内在理想治疗窗范围内的占44.6%，异常标准曲线5条，质控值失控3次。rn 结论：建立的多元分析模板图操作简单，使用方便，是FK506治疗药物监测工作的实用工具。

摘要： @@目的：为临床肝移植受者达到FK506理想治疗窗浓度提供参考。rn 方法：用Excel软件建立标准品、质控品和患者样本的多元分析模板图，对微粒子酶免疫分析法(MEIA )测定的肝移植受者全血FK506血药浓度数据进行处理。rn 结果：为11例肝移植受者检测FK506血药浓度178例次，术后3个月内在理想治疗窗范围内的占44.6%，异常标准曲线5条，质控值失控3次。rn 结论：建立的多元分析模板图操作简单，使用方便，是FK506治疗药物监测工作的实用工具。

摘要： FK506是一种具有大环内酯结构的新型强效免疫抑制剂，临床已用于肝、肾等多种器官移植的免疫抑制治疗。该药治疗窗窄，患者个体间和个体自身药动学差异大，给药剂量和全血浓度之间的相关性差，临床应用时为获得最佳免疫抑制效果，减小不良反应，需常规监测其血药浓度。FK506口服生物利用度低，在血中与红细胞和白蛋白广泛结合，经肝脏细胞色素P450酶代谢分解，大部分由胆汁排泄消除，尿液排泄量平均占药物消除总量的2.4％。该药药动学受多方面因素影响，对于肝移植病人来说，肝脏功能状态对药物代谢消除的影响尤为重要，选择灵敏、准确、及时地反映肝脏药物代谢能力的检测指标有助于临床个体化给药方案的制定。为探讨FK506相对清除率与肝功能各项检测指标之间的关系，将临床上常用的肝功能检查项目：TP、ALB、GLB、TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST8项指标进行动态观察。

摘要： 本发明公开了一种脂肪酸偶联前药及其制备方法，包括：在缩合剂和催化剂为作用下，他克莫司或霉酚酸酯与R对应的饱和或不饱和脂肪酸进行酯化反应，得到所述脂肪酸偶联前药。本发明上述形式的纳米制剂显著提高了MMF及FK506的水溶性，避免使用增溶剂等辅料，进一步提高载药量；同时用于修饰的饱和或不饱和脂肪酸为人体所需物质，生物相容性好，便于临床转化，具有较好的应用前景。更为重要的是，聚乙二醇化MMF‑饱和或不饱和脂肪酸偶联前药及FK506共组装纳米制剂，显著改善了药物的药代动力学特性，延长其体内循环时间，可将MMF及FK506同时递送至靶部位，发挥药效，对比临床MMF/FK506具有更优的抗移植排斥效应。

摘要： 本发明公开了一株高产FK228的工程菌株E264Δtdp::R‑tdp‑dep，其是利用Burkholderia thailandensis E264Δtdp为出发菌株，通过位点特异性重组的方法在其基因组上整合了组合生物合成基因簇R‑tdp‑dep获得。本发明还公开了所述工程菌株在发酵制备FK228中的应用。实验证实：本发明的工程菌株E264Δtdp::R‑tdp‑dep产FK228的量达到了350mg/L，是目前FK228生产菌株产量的近18倍。本发明的技术方案极大地提升了FK228的产量且降低了发酵成本，缩短了发酵生产周期，为FK228的规模化制备和开发组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物奠定了基础，具有显著的经济价值和社会效益。

摘要： 本申请公开了一种FK506或其可药用衍生物和铁死亡诱导剂联合在制备治疗癌症药物中的用途。本申请提供的联合用药的用途，可以减少靶向癌细胞铁死亡诱导剂的使用浓度但不减少其作用效果，即可以降低癌细胞尤其是肺癌细胞铁死亡诱导阈值使得铁死亡诱导剂在安全的用药浓度下特异诱导癌细胞铁死亡，实现治疗癌症的功能。

摘要： 本发明属于生物化学技术领域，具体涉及一类可以用于治疗或预防耐药细菌感染和生物膜感染等相关疾病的FK3多肽类似物及其应用。本发明的FK3多肽类似物，其氨基酸序列如下：Xa‑Lys‑Xb‑Leu‑Lys‑Lys‑Xc‑CONH2，其中Xa和Xc，两者至少其中之一为结构单元Ⅰ；结构单元Ⅰ为其中，R1为异丁基或苯甲基，R2为烷基或苯基；或者R2为带侧链的苯基，所述侧链包括烷基、烷基取代基，烷氧基、卤素基团或硝基。本发明的FK3多肽类似物抗菌和抗生物膜活性高、稳定性和选择性高、能够改善耐药细菌和生物膜引发的感染，制备成本低，可推广性更高；解决了FK3稳定性较差、生物利用度和药效低的问题。

摘要： 本发明公开了一种天然多肽FK2在制备抗肾脏纤维化药物中的用途。本发明研究发现，多肽FK2在体内体外水平均表现出显著的抗肾脏纤维化作用，无明显毒副作用，其作用机制主要通过抑制IKKβ/NF‑κB信号通路，缓解损伤引起的炎症反应及EMT过程，进而抑制纤维化，多肽FK2在制备抗肾脏纤维化药物方面具有很好的临床应用价值。

摘要： 本发明公开了一组FK228衍生物，分别是命名为FK228B的化合物1和命名为FK228C的化合物2，其化学结构如式(I)所示。该化合物是由伯克氏菌突变菌株BurkholderiathailandensisE264Δtdp::R‑tdp‑dep‑M4spi经过培养和液体发酵，从其发酵液中分离获得的。本发明还公开了所述FK228衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。实验证实：所述伯克氏菌突变菌株产化合物1和化合物2的产量分别达到了985mg/L和453mg/L；且化合物1和化合物2能够明显抑制肿瘤细胞的生长，其抑制活性高于FK228。提示本发明提供的化合物有望增益其在抗肿瘤治疗中的应用价值，为新型抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的备选化合物，具有显著的经济价值和社会效益。

摘要： 本实用新型公开了一种FK350S双铝包铝纸剪切机构，包括：设置在箱体一侧的剪切传动组件、切刀、切刀辊和吸风辊，剪切传动组件与切刀辊连接，吸风辊包括第一吸风辊、中吸风辊和第二吸风辊，第一吸风辊与中吸风辊之间、中吸风辊和第二吸风辊之间均设有过烟通道；箱体远离剪切传动组件的一侧设有吸风辊传动组件，切刀辊通过所述吸风辊传动组件与第一吸风辊、中吸风辊和第二吸风辊连接，中吸风辊通过固定机构与箱体连接；该双铝包铝纸剪切机构将剪切传动组件的动力引入中吸风辊，在第一吸风辊与中吸风辊之间、中吸风辊和第二吸风辊之间形成两个过烟通道，在不改变剪切传动组件的前提下，满足了双铝包铝纸剪切的需求。

摘要： 本实用新型公开了一种FK350S机型中的401小盒透明纸剪切机构，包括：轴承固定装置、位于轴承固定装置下方的切刀、设置在轴承固定装置上的轴承，切刀与轴承相配合，轴承固定装置以位置可调的方式设置在机架上，轴承固定装置包括设有轴承放置腔的安装座，轴承上套设有轴承钢套，轴承和轴承钢套设置在轴承放置腔内，销轴穿过轴承，将轴承安装在安装座上；该透明纸剪切机构一方面在轴承外套设钢套，在不影响剪切效果的情况下，极大的降低了对轴承的磨损，提高了轴承的使用寿命，降低了生产成本，另一方面，实现了轴承与切刀相对位置调节，适用于不同规格透明纸的包装，具有良好的适用性。

摘要： 本实用新型公开了一种FK350S商标纸输送机构，包括沿输送方向依次布置的负压吸风滚轮、上胶辊和输送辊，输送辊包括沿输送方向依次布置的第一输送对辊、第二输送对辊和第三输送对辊，上胶辊、第一输送对辊、第二输送对辊和第三输送对辊传动连接，该商标纸输送机构不改变原机尺寸的基础上，通过连动的第一输送对辊、第二输送对辊和第三输送对辊实现了对不同尺寸商标纸的输送，使其满足生产需求。

摘要： 本实用新型公开了一种FK350S极短铝纸剪切机构，包括：设置在箱体一侧的剪切传动组件、切刀、切刀辊和吸风辊，切刀辊和吸风辊传动连接，剪切传动组件包括：与动力输入齿轮啮合的第一齿轮、与第一齿轮同轴设置的第二齿轮、与第二齿轮啮合的第三齿轮，第三齿轮位于切刀辊上，第三齿轮与第二齿轮的传动比为1：2，切刀辊上设有沿切刀辊轴线对称设置的第一切刀槽和第二切刀槽，该剪切机构将原有转一圈切一次的工作方式改为转半圈切一次，可沿用大部分原设备部件，无需整体更换，改造成本小，实现了极短铝纸的剪切。