伊伐布雷定

摘要： 分析伊伐布雷定用于慢性心力衰竭(CHF)治疗的效果。选择2018年1月—2019年12月河西学院附属张掖人民医院心血管内科收治的CHF患者85例作为本次研究对象,按照随机数字表法分成2组,对照组:42例,均予以标准化抗心衰治疗;研究组:43例,在对照组基础上予以伊伐布雷定治疗。2组均连续治疗6个月。对比两组治疗前后超声心动图参数、不良反应,并测定治疗前后血清生长分化因子-15(GDF-15)、重组人半乳糖凝集素-3(Gal-3)、脂联素(APN)表达水平。治疗后,两组左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)均低于治疗前(P<0.05),左心射血分数(LVEF)均高于治疗前(P<0.05),且研究组LVEDD、LVESD低于对照组(P<0.05),LVEF高于对照组(P<0.05)。治疗后,两组血清GDF-15、Gal-3、APN表达水平均低于治疗前(P<0.05),且研究组血清GDF-15、Gal-3、APN表达水平均低于对照组(P<0.05)。研究组不良反应发生率11.63%(5/43)较对照组16.67%(7/42)差异无统计学意义(χ^(2)=0.445,P=0.505)。伊伐布雷定能明显改善CHF患者心功能,下调血清GDF-15、Gal-3、APN表达水平,且安全性较高。

摘要： 目的探讨沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗左心室射血分数降低心力衰竭(HFrEF)的疗效及对炎症介质和心肌损伤的影响。方法收集2020年5月~2021年5月我院收治的126例HFrEF患者,随机分成观察组(63例)与对照组(63例)。对照组予伊伐布雷定治疗,观察组予沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗,比较两组临床疗效、不良反应及治疗前后的心功能[左心室射血分数(LVEF)、心率]、炎症介质[白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)]、心肌损伤指标[N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)]变化情况。结果观察组治疗总有效率(90.48%)显著高于对照组(73.02%)(P0.05);治疗后,两组心率、IL-1、IL-6、NT-proBNP、cTnⅠ较治疗前显著降低(P0.05)。结论沙库巴曲缬沙坦联合伊伐布雷定治疗HFrEF的疗效较好,能够改善患者心功能,下调炎症介质水平,减轻患者心肌损伤,不良反应较少。

摘要： 目的探讨对慢性心力衰竭(CHF)患者使用美托洛尔联合伊伐布雷定治疗的临床效果。方法88例CHF患者,随机分为研究组与对照组,各44例。对照组单纯采用美托洛尔进行治疗,研究组采用美托洛尔联合伊伐布雷定治疗。对比两组治疗前后心功能指标、血浆脑钠肽(BNP)水平、不良反应发生情况。结果治疗后,研究组左心室射血分数(LVEF)高于对照组,左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室收缩末期内径(LVESd)低于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。结论对CHF患者联合使用美托洛尔和伊伐布雷定治疗可以有效改善患者的心功能指标水平,降低患者BNP水平,在不增加不良反应的同时保障患者治疗的有效性和安全性,临床治疗价值显著。

摘要： 目的观察诺欣妥联合伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭患者的效果及对神经内分泌激素活性的影响。方法选择我院2019年8月至2021年3月收治的80例慢性心力衰竭患者,依据治疗方法不同分为两组各40例。对照组给予常规治疗+伊伐布雷定治疗,观察组在对照组基础上采用诺欣妥代替缬沙坦治疗。比较两组的临床疗效及神经内分泌激素活性指标。结果观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组的去甲肾上腺素、醛固酮、AngⅡ、NT-proBNP水平低于对照组(P<0.05)。结论诺欣妥联合伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭患者可有效提高临床疗效,改善神经内分泌激素水平,值得临床推广。

摘要： 目的探讨对慢性心力衰竭患者采用伊伐布雷定联合倍他乐克治疗的临床效果。方法方便选择医院2020年1月—2021年1月收治慢性心衰患者110例,按照随机数表法分为倍他乐克治疗对照组(n=55)与联合使用伊伐布雷定治疗观察组(n=55),均治疗3个月后比较两组临床疗效,检测治疗前后射血分数(EF)、心搏出量(SV)、心输出量(CO)评价患者心功能,并检测治疗前后炎症因子指标肿瘤坏死因子(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白介素(IL)-6评价机体炎症反应,统计两组不良反应发生率分析用药安全性。结果观察组总有效率较对照组高(92.73%vs 78.18%),差异有统计学意义(χ^(2)=4.681,P0.05)。结论对慢性心力衰竭患者在倍他乐克治疗基础上联用伊伐布雷定可提高临床疗效,有利于改善患者的心功能,且可减轻机体炎症反应,用药安全性高,值得推广。

摘要： 目的:观察伊伐布雷定治疗肺动脉高压致右心功能不全伴窦性心动过速患者的有效性和安全性。方法:分析2018年1月至2020年10月在首都医科大学附属北京友谊医院住院治疗的肺动脉高压致右心功能不全伴窦性心动过速患者25例,在规范治疗基础上加用伊伐布雷定(2.5~7.5 mg,2次/d)治疗,观察患者临床症状改善情况、超声心动图指标及治疗期间不良反应的发生情况。结果:经伊伐布雷定治疗后,患者心率较治疗前明显下降[(73.3±8.2)次/min vs.(96.9±9.2)次/min,P0.05)。1例患者应用伊伐布雷定后出现光幻视现象,减量后光幻视症状消失,无不良心血管事件发生。结论:对于肺动脉高压致右心功能不全伴窦性心动过速患者,在常规药物治疗基础上加用伊伐布雷定可有效降低心率和肺动脉压,改善左心室功能及临床症状,且不良反应轻微。

摘要： 目的探讨伊伐布雷定联合β受体阻滞剂治疗ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的临床效果。方法选择2016年7月至2019年7月期间丹东市第一医院接收的78例STEMI患者,随机分为观察组和对照组,在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后予以不同治疗方式,观察组予以伊伐布雷定联合美托洛尔进行治疗,对照组单纯予以美托洛尔进行治疗,比较两组患者的超声心动图、心脏磁共振(CMR)图像、心率、心肌损伤标志物、运动耐量试验(ETT)检测结果以及治疗期间的心血管主要不良事件(MACE)的发生率。结果观察组术后60 d的左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)水平显著低于对照组(t=-2.203、7.431,P0.05)。结论伊伐布雷定联合β受体阻滞剂能够改善行PCI的STEMI患者的左心室收缩功能和心肌功能,减少患者的IMH、IS和MVO,缓解患者心肌损伤,改善患者的运动能力。

摘要： 目的探讨伊伐布雷定联合美托洛尔治疗心肌梗死经皮冠脉介入(PCI)术后患者的疗效及对心率变应性、心脏结构和功能的影响。方法纳入2017年4月~2018年12月山东大学齐鲁医院医院收治的行PCI手术的心肌梗死患者98例,按照随机数表法分为观察组和对照组,各49例;观察组在常规药物治疗基础上给予伊伐布雷定+美托洛尔治疗;对照组在常规药物治疗基础上给予美托洛尔治疗,两组患者均连续治疗3个月;比较两组患者治疗前后脑钠肽(B-type natriuretuc peptide,BNP)、6 min步行试验(6-min walk test,6MWT),采用健康指数量表(EQ-5D)和生活质量视觉模拟评分量表VAS评估治疗后两组患者生活质量情况;检测两组患者免疫指标[肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-33(interleukin-33,IL-33)],心肌纤维化指标[人半乳糖凝集素-3(Human Galectin-3,Gal-3)、可溶性致瘤性抑制受体(solubility suppression of tumorigenicity-2,sST2)];观察两组患者心率、心率变异性指标(SDNN、SDANN、RMSSD)、超声指标(LVD、LVS、LVEF、E/A);记录两组患者治疗结束后1年内心源性死亡、恶性心律失常等不良心血管事件发生情况。结果①治疗后观察组BNP水平低于对照组,6-MWT高于对照组,EQ-5D和VAS评分高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);②超声指标方面,治疗3个月后观察组LVD、LVS水平低于对照组,LVEF高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);③心率及心率变异性方面,治疗3个月后观察组HR低于对照组,SDNN、SDANN、RMSSD水平高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);④免疫及心肌纤维化指标方面,治疗3个月后观察组TNF-α、GaL-3、sST-2水平低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);⑤MACE方面,观察组治疗后1年内MACE发生率为12.24%,低于对照组30.61%,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论伊伐布雷定联合美托洛尔能够有效改善心肌梗死PCI术后患者生活质量和心功能,降低心率,改善预后。

摘要： 目的:研究比索洛尔、伊伐布雷定治疗射血分数保留心衰衰竭(HFpEF)的效果及安全性。方法:选取2019年2月至2021年1月永城市人民医院收治的100例HFpEF患者进行研究,按照随机数字表法分为对照组和研究组,各50例,对照组采用常规治疗及比索洛尔治疗,研究组在对照组的基础上加用伊伐布雷定治疗。比较两组患者的治疗效果、不良反应及治疗前后的静息心率(HR)、血清N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平及6分钟步行距离(6MWD)。结果:两组治疗总有效率比较,研究组(98.00%)高于对照组(84.00%)(P0.05)。结论:伊伐布雷定联合比索洛尔治疗HFpEF疗效显著,安全性较高,且能够明显降低患者的HR、血清NT-proBNP水平,延长6MWD,值得推广。

摘要： 目的探讨伊伐布雷定联合左西孟旦治疗慢性心力衰竭(CHF)的临床效果及对患者心功能的影响。方法选取2019年3月至2020年3月我院收治的94例CHF患者,随机分为两组各47例。对照组采用伊伐布雷定治疗,研究组采用伊伐布雷定联合左西孟旦治疗。比较两组的临床疗效以及治疗前后的心功能指标(LVEF、LVEDD、LVEDV)。结果研究组的治疗总有效率为93.62%,显著高于对照组的72.34%(P<0.05)。治疗后,两组的LVEF均显著高于治疗前,LVEDD、LVEDV均显著低于治疗前(P<0.05);研究组的LVEF显著高于对照组,LVEDD、LVEDV均显著低于对照组(P<0.05)。结论伊伐布雷定联合左西孟旦治疗慢性心力衰竭临床效果显著,可有效改善患者的心功能。

摘要： 心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一.伊伐布雷定对于控制房颤患者及非房颤患者的心室率的显著作用已得到充分证实，但对于房颤发生率的影响却未得出统一结论，因此其疗效有待进一步临床验证;此外，伊伐布雷定能否应用于其他快速性心律失常，有待进一步探索。

摘要： 慢性心衰是多种心血管疾病发展到晚期的一个综合征.流行病学资料显示,全球慢性心衰患者多达2250万,而且每年新增病例数约为200万,在我国慢性心衰患者也在逐年递增,目前已高达400万左右,每年约有60万人致死.随着对心衰认识的逐渐明确,其治疗途径已不仅限改善症状,更重要的是防止和延缓心肌重构,改善预后,减少再住院率和病死率.伊伐布雷定是全球第一个选择性f通道阻滞剂，通过减慢窦房结细胞4相自动化除极的速率，延长窦房结细胞两次激动的间期，降低其自律性，从而达到降低心率的作用。且在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和心脏传导。心衰患者降低心率的药物选择已从“靶剂量”转变为“靶心率”。多项研究显示伊伐布雷定通过减慢患者心率，可在原有治疗的基础上进一步改善慢性心衰患者的远期预后和生存质量。特别是慢性心衰早期联合伊伐布雷定能更加有效地控制患者易损期心率、缓解心衰症状、降低再人院风险，解决了β受体阻滞剂治疗中遇到的一些困难。因此，推荐静息心率加快且EF减低的慢性心衰患者，应联合应用伊伐布雷定治疗。同时，其独特专一的作用靶点使其具有对支气管平滑肌、糖脂代谢及血压无干扰的特点，加上在治疗剂量范围内不影响PR间期、QTc及QRS间期，均说明了伊伐布雷定具有良好的安全性。但目前，关于伊伐布雷定在心衰治疗中作用的循征医学研究证据有限，在慢性心衰患者中使用尚少，所以对于伊伐布雷定可否取代β受体阻断剂作为首选的抗心衰药物之一，仍需未来进一步研究与探讨。

摘要： 目的:rn 观察伊伐布雷定治疗慢性收缩性心力衰竭(CHF)的临床疗效.rn 方法:rn 72例CHF患者,随机分为治疗组和对照组,各组均为36例,对照组仅给予血管紧张素转化酶抑制剂、地高辛、利尿剂及血管扩张剂等抗心力衰竭药物治疗,治疗组在常规治疗的基础上加服伊伐布雷定,疗程为8个月.通过对心率、血流动力学参数进行统计学分析,比较伊伐布雷定治疗前后上述指标的变化,以评估其临床疗效及安全性.rn 结果:rn 两组患者治疗后心功能均有所改善,治疗组总有效率为94.44％,明显高于对照组的77.78％,且差异具有统计学意义(P＜0.05).两组患者治疗后左室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)、左室舒张末期内径(leftventricularenddiastolicdiameter,LVEDd)均明显改善(P＜0.05),但服用伊伐布雷定患者明显优于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05).rn 结论:rn 伊伐布雷定治疗慢性收缩性心力衰竭患者,临床疗效显著,优于常规治疗,具有显著的临床应用价值.

摘要： 伊伐布雷定是全球第一种选择性If通道阻滞剂，其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和心脏传导。多项研究显示伊伐布雷定通过减慢患者心率，可在原来治疗的基础上进一步改善患者的预后，提高生活质量，特别是心衰早期联用伊伐布雷定能更加有效地降低心衰患者的再住院率及易损期心率，解决了β受体阻滞剂治疗中遇到的一些困难。因此，推荐静息心率加快、EF值减低的冠心病及慢性心衰患者，在原有治疗的基础上联合应用伊伐布雷定治疗。

摘要： 病毒性心肌炎在儿童和青少年中发病率呈逐年上升趋势,流行病学资料显示,心肌炎是小于40岁心衰患者的主要病因.临床上一部分急性病毒性心肌炎患者可逐渐进展为慢性病毒性心肌炎(Chronic viral myocarditis,CVMC),并最终演变成扩张型心肌病(Dilated cardiomyopathy,DCM),后者在欧美发达国家的5年生存率不足五成.造成CVMC这一治疗困境的根本原因在于其发病机制目前还不完全清楚.研究发现,心肌细胞凋亡在CVMC演变成DCM过程中扮演着重要的角色.因此,研究CVMC的发病机制对于开发CVMC防治的新药具有重要意义.伊伐布雷定(Ivabradine,IVA)作为一种选择性超极化激活通道(If)阻滞剂,可以通过激活环核苷酸门控通道而阻断窦房结If电流,其结果是在心脏舒张期减少去极化,从而使连续动作电位之间的时间间隔增加,心率降低.现有研究表明IVA能够减轻急性病毒性心肌炎的炎症反应、氧化应激,改善心肌纤维化及心肌细胞凋亡等,而IVA对CVMC心肌细胞凋亡的影响目前尚不明确.本实验旨在通过柯萨奇病毒B3(coxsackie virus B3,CVB3)反复刺激Balb/c小鼠来建立CVMC模型,经IVA治疗后来进一步探讨其对CVMC演变成DCM小鼠心肌细胞凋亡的影响及其可能的作用机制.

摘要： 伊伐布雷定可显著改善心衰患者生活质量和远期预后，患者治疗耐受性好，其在减慢心率的同时无负性肌力和负性传导作用，不会引起呼吸道收缩或痉挛及停药后无反跳现象等不良反应，亦不干扰血压。因此，对于心肌收缩力下降的心衰患者、心衰合度并哮喘、COPD急性加重期、心衰合并低血压或不能耐受β受体阻滞剂引起的低血压患者可以使用伊伐布雷定来代替β受体阻滞剂。此外，对于己使用指南推荐最大剂量β受体阻滞剂而心衰症状控制仍不满意的患者也可加用伊伐布雷定以进一步改善预后。2015年伊伐布雷定获准在国内上市，其能否取代β受体阻滞剂作为首选控制心率药物，仍需国内外大量的临床研究进一步证实。

摘要： 尽管大量流行病学调查资料显示HR是心血管疾病的危险因素，作为全球首个选择性If通道抑制剂，伊伐布雷定首次从随机双盲对照临床研究的角度确证了这一假设。同时也证实，对于冠心病和心衰患者，在目前最适治疗的基础上，降低HR至55～60bpm可进一步显著提高患者预后并改善症状。需要强调的是，该疗效是在患者已经接受了良好基线治疗基础上获得的，如在SHIFT研究和BEAUTIFUL研究中，p受体阻滞剂的使用率和使用剂量远远优于真实世界。相信随着SIGNIFY等研究的进行，我们对该类药物的了解也会更加深人，伊伐布雷定也将造福于更多的中国冠心病和心衰患者。

摘要： 衰患者预后差，生活质量也差。有明显症状的心衰患者预后很差，其5年病死率与常见的恶性肿瘤(如乳腺癌、肺癌)相仿，而其生活质量可能还不如肿瘤患者。研究显示，生活质量是心衰患者再入院和死亡的独立预测因子之一，伊伐布雷定改善预后并显著提高生活质量，通过37个国家6505例窦性心律且心率≥70bpm的缺血或非缺血性慢性心衰，在目前指南推荐的标准治疗基础上，随机予以伊伐布雷定或安慰剂治疗研究显示，与安慰剂组相比，伊伐布雷定组主要终点(心血管死亡和心衰住院)风险显著降低达18%(P<0.0001)，心衰住院、心衰死亡风险均显著降低26%，并具有显著差异。

摘要： 不良性窦性心动过速(IST)又称慢性非阵发性窦性心动过速或永久性窦性心动过速,是一种临床上相对少见、机制未明确的综合征.表现为静息状态下或轻微运动时出现窦性心动过速,心率的异常增加与正常生理需要并不相符,通常无器质性心脏病和其他导致窦性心动过速的继发原因.目前临床上尚无有效的治疗药物,近年发现,HCN通道抑制剂伊伐布雷定对IST的治疗有一定疗效,尤其是2012年发表在JACC上的一篇随机对照研究,使大家开始关注伊伐布雷定,该药有望成为治疗IST的靶标.rn 寻找IST有效的治疗手段还需要从窦房结起搏功能中寻找答案。心率由窦房结的起搏电活动决定，窦房结的起搏细胞可自动产生缓慢的舒张期除极电流，使得细胞膜除极到阈电位，发生一次动作电位促发心肌收缩。窦房结的自动舒张期除极包括多个离子通道电流，其中If电流是最主要的自动除极电流。If通道为超极化激活的环核苷酸门控通道(HCN)，目前认为主要有钠离子和钾离子流通过，近期有研究发现还有钙离子流的成分。HCN通道有4种基因亚型，HCN1、HCN2和HCN4存在于心脏组织中，而HCN3主要存在于神经纤维中。HCN4是迄今为止发现在哺乳动物心脏窦房结、房室结、希氏束、普肯耶传导系统中表达最高的亚型，而在人的窦房结细胞中HCN4存在高表达。已有明确证据显示，HCN4是人类窦房结功能的重要调节因子，HCN4的功能丧失可导致病态窦房结综合征和心脏骤停。由于If电流在窦房结起搏功能中的重要作用以及人类窦房结特异性的表达亚型，能够调节静息状态和运动状态时的窦房结功能，而且If电流的变化仅对心率有影响，对其他心血管系统没有影响，HCN通道有望成为治疗IST的靶标。

摘要： 伊伐布雷定(Ivabradine,IVA)是一种特异性作用于窦房结P细胞的If通道的抑制剂,只单纯发挥减慢心率作用.大量的研究证实,减慢心率(Heart Rate,HR)可以明显改善系统性炎症反应的发生,抑制炎症因子(促炎因子,proinflammatory cytokines)的表达,改善组织纤维化程度,从而对组织器官起保护作用.本课题旨在研究Ivabradine对小鼠慢性病毒性心肌炎向扩张型心肌病转化的作用,明确减慢心率对慢性病毒性心肌炎小鼠生存率、心功能、炎症因子的表达、心肌组织纤维化及逆转心室重塑的作用,初步探讨p38MAPK通路是否参与Ivabradine抑制慢性病毒性心肌炎小鼠心肌重塑的作用.

摘要： 本发明涉及酶促合成式(I)化合物即(7S)‑1‑(3,4‑二甲氧基二环[4.2.0]辛‑1,3,5‑三烯‑7‑基)N‑甲基甲胺的方法以及在合成伊伐布雷定和它与药学上可接受的酸的加成盐中的应用。

摘要： 本发明提供一种盐酸伊伐布雷定中间体中对映异构体的检测方法及应用,该检测方法包括:分别配制待测样品溶液,注入高效液相色谱仪中,测定条件:色谱柱为CHIRALPAK IC色谱柱,柱温25～40°C,检测波长280～290nm；流动相为体积比为(76～80):(20～24):0.5的正己烷、二氯甲烷和二乙胺的混合物,流动相的流速0.8～1.2mL/min；本发明可准确地对盐酸伊伐布雷定中间体中的对映异构体的定量分析,峰型对称,无拖尾现象,分离度、定量限与检测限、重复性、精密度、溶液稳定性等均符合相关要求,检测限可达0.0337μg/mL,可检出盐酸伊伐布雷定中间体中高于0.01％的对映异构体。

摘要： 本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用，属于药物制剂领域，所述的缓释制剂由空白丸芯、含药层、隔离衣层、缓释衣层和保护衣层组成。本发明制备的盐酸伊伐布雷定缓释制剂是由多个小单元的微丸组成，并填充在硬胶囊中，可有效避免普通制剂血药浓度的峰谷现象，减少服药次数，还可避免单单元缓释制剂可能出现的突释现象，降低药物的副作用，增强了患者用药的顺应性。该胶囊制剂方便服用，且制备工艺简单，技术难度低，容易实现工业化大生产。

摘要： 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法，该合成方法按照以下反应路线进行，

摘要： 本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定中降解杂质的制备方法，包括以下步骤：1)化合物2经Riley氧化反应制备得化合物3；2)化合物3与化合物4在缩合剂存在条件下缩合制备得到化合物5；3)化合物5在酸性水溶液中缩醛脱保护后关环制备得到化合物6；4)化合物6经催化剂催化氢化还原制备得到化合物7；5)化合物7与化合物8经亲核取代反应制备得到化合物9；6)化合物9经还原反应制备得到化合物1。本发明中的方法制备得到的式1降解杂质收率为40.9％，纯度达到99.865％。可应用于盐酸伊伐布雷定工艺研究、稳定性研究、质量研究、质量标准的建立，为盐酸伊伐布雷定用药安全性提供技术支持。

摘要： 本发明涉及酶促合成式(I)化合物即(7S)-1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺的方法以及在合成伊伐布雷定和它与药学上可接受的酸的加成盐中的应用。

摘要： 本发明涉及酶促合成(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酸或其酯的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用，或者说涉及酶促合成其中R

摘要： 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊伐布雷定基因毒性杂质的制备方法。本发明提供的伊伐布雷定基因毒性杂质化合物的制备方法为：3,4‑二甲氧基苯乙酸与Boc保护的1‑溴‑N‑甲基甲胺发生烷基化反应，所得产物经羧基还原后与3‑(3‑溴丙基)‑7,8‑二甲氧基‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑苯并[d]并‑2‑酮亲核取代得伊伐布雷定开环氯代杂质化合物。本发明提供的杂质化合物可以作为杂质对照品，用于生产过程中盐酸伊伐布雷定中间体、原料药和/或制剂，本发明提供的合成方法路线短，操作简单。

摘要： 本发明涉及药物制备器械领域，具体公开了一种伊伐布雷定中间体连续化制备装置，包括反应釜，所述反应釜垂直设置，反应釜的底端设有冷水管组，且冷水管组用于对反应釜的内部温度实现调节，所述冷水管组盘旋设于反应釜外壁上，所述反应釜的顶部设有搅拌机构，且搅拌机构的朝向与反应釜的高度方向一致，且搅拌机构用于加快制备原料和若干试剂之间的混合。本发明中为了适配方案制备流程，通过反应釜改进，将聚合反应釜结构变为双层结构，以反应釜为聚合容器，同时也将其作为提取、萃取制备的主要容器，之间缩减转移路径，同时在反应釜中引入了多段水冷管道，通过对反应釜釜体的不同位置实现温度平衡，提高反应液的温控需求精度和效率。

摘要： 本发明涉及药物制备领域，具体公开了一种伊伐布雷定中间体苯并氮杂卓酮骨架制备工艺及设备，该制备工艺，包括以下步骤：S1：以苯并环丁酮和N‑杂环丙烷作为起始原料，在钯/路易斯酸协同催化下，苯并环丁酮与N‑杂环丙烷之间发生交叉二聚扩环反应，生成Ts(对甲苯磺酰基)保护的苯并氮杂卓酮类化合物，备用；该制备设备，包括聚合反应釜、反应釜冷水组、液泵、自动电位滴定仪、化工搅拌器、离心萃取器和蒸馏釜。本发明可以大量制备结构多样的苯并氮杂卓酮医药中间体并且合成路线短、合成周期短、后处理容易，产物纯度高，可以大大降低“三废”的引出，还能进一步的提高产能。