蛋白酶体

摘要： 饮酒会加速肿瘤恶化近期,中山大学符立梧团队在Advanced Science发表了题为"Aldehyde Dehydrogenase2 Mediates Alcohol-Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD-L1Expression"的论文,该研究发现酒精可在体内、外诱导结直肠癌(CRC)细胞的程序性细胞死亡受体1的配体1(PD-L1)表达。该研究表明,暴露于酒精会诱导醛脱氢酶2(ALDH2)的表达,这是一种参与酒精代谢的关键酶,并且在鼠CRC模型和患者中淋巴细胞浸润水平较低。CRC患者的肿瘤组织中ALDH2和PD-L1蛋白表达呈正相关。从机制上讲,ALDH2通过与PD-L1的细胞内部分发生物理相互作用并抑制由E3泛素连接酶Speckle型POZ蛋白介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白的表达。重要的是,抑制ALDH2会降低CRC细胞中的PD-L1蛋白并促进肿瘤浸润性T细胞的浸润。这些发现突显了ALDH2在促进酒精介导的肿瘤逃脱免疫监测和促进肿瘤进展方面所起的关键作用。

摘要： 目的 神经元中的肌酸激酶CKBB是维持细胞正常能量代谢平衡的关键调节蛋白,它对神经退变神经元内的氧化应激压力敏感且含量随病变发生而降低,但其蛋白水平改变的原因尚未阐明。方法 采用过氧化氢处理SH-SY5Y神经细胞,研究CKBB在氧化应激条件下的降解机制。使用MTT法对细胞活力进行检测,利用Hoechst33342染色细胞核表征细胞生存状态。使用Western blot法对CKBB的含量进行检测。分别使用自噬抑制剂Bafilomycin A1及蛋白酶体抑制剂MG-132处理细胞,验证CKBB具体降解途径。采用激光共聚焦显微镜检测胞内RFP-LC3,GFP-CKBB共定位情况。使用免疫沉淀法抓取CKBB蛋白,对泛素化修饰进行检测。结果 在过氧化氢处理下CKBB含量明显下降,使用自噬抑制剂及蛋白酶体抑制剂处理对CKBB的含量均有明显挽回作用。过氧化氢处理,促进CKBB与LC3共定位,并导致CKBB泛素化修饰水平显著升高。结论 CKBB在过氧化氢处理的氧化应激条件下,经由自噬及蛋白酶体两条途径发生蛋白降解。

摘要： 蛋白质合成与降解的动态平衡是维持心脏稳态所必需的。因此,蛋白酶体功能的受损可能与心脏疾病的发生密不可分。蛋白酶体降解机制潜藏在心血管生物学和疾病中,这些细胞通路被认为是与临床疾病治疗相关的靶点。本综述总结了有关心脏生物学中涉及的特异性E3连接酶的最新研究,以及蛋白酶体在心脏疾病中调节蛋白质控制的基本机制,讨论泛素蛋白酶体系统的功能在心脏疾病中的干预及治疗的可能。

摘要： Plant Cell|大量新的自噬蛋白质底物被发现蛋白质降解是生命活动的重要环节,发现自噬降解的蛋白质并阐明其选择性降解调控是生物学研究的重大科学问题。南开大学李磊教授团队联合澳大利亚西澳大学、美国威斯康辛大学团队,通过比较拟南芥野生型与自噬突变体atg5和atg11的蛋白质丰度和周转率,发现122种蛋白质在自噬突变体中被累积并且周转变慢,包括此前已经证实的自噬底物核糖体、蛋白酶体和线粒体等细胞器蛋白,以及没有报道的56种新的蛋白质,如参与糖酵解过程的蛋白酶FBA8、分子伴侣CCTs和其他蛋白质(2022年6月29日在线发表,doi:10.1093/plcell/koac185)。该研究为深入研究蛋白质自噬降解的识别机制奠定了基础,为蛋白质稳态的自噬降解调控研究提供了新的思路。

摘要： 间歇性进食已经成为一种有利于健康的安全策略,越来越多证据表明间歇性进食可以预防包括糖尿病、肥胖、癌症和神经退行性疾病在内的多种疾病。据推测,将代谢开关从消耗葡萄糖转变为消耗脂肪酸代谢产物酮体是间歇性进食带来健康益处的关键机制。虽然人们普遍认为长时间的进食可以触发代谢开关,但是悬而未决的问题是:人体内是否存在记录禁食时间的“计时器”?禁食是否以及何时触发转录开关?

摘要： 目的PINK1有线粒体膜定位的fPINK1和胞浆分布的sPINK1,2种PINK1在老年人、阿尔茨海默病患者脑内的神经元均显著增加,它们都能够磷酸化泛素Ser65位点。fPINK1通过磷酸化泛素诱导线粒体自噬,发挥神经保护作用,而sPINK1的作用尚不清楚。本文揭示sPINK1在神经元中的作用及机制。方法通过噬神经元的腺相关病毒(AAV)在小鼠海马CA1神经元,分别过表达GFP、sPINK1和sPINK1及S65A突变的泛素(Ub/S65A,不能被磷酸化的泛素)和Ub/S65E(模拟磷酸化的泛素),通过分析小鼠神经行为、形态和生化等变化,揭示sPINK1的作用,并在蛋白质水平分析sPINK1的作用机制。结果过表达sPINK1可损伤小鼠海马依赖的学习记忆功能,导致神经元损伤,包括线粒体肿胀、神经突起发生退行性变化和突触减少,以及神经元内的蛋白质聚集增加、星形胶质细胞和小胶质细胞反应性激活。sPINK1的作用能够被Ub/S65A抑制,而Ub/S65E能够模拟sPINK1的作用。在蛋白质水平,泛素化的GFP能够被纯化的蛋白酶体降解;而泛素被sPINK1磷酸化后,GFP被蛋白酶体降解的速率显著降低。结论sPINK1可通过磷酸化泛素,抑制泛素依赖的蛋白质降解,损伤神经元。

摘要： 蛋白酶体是真核细胞中负责降解细胞内短寿命蛋白、参与维持细胞内蛋白质稳态的重要细胞器.研究表明,在肝细胞癌(HCC)的发生发展进程中,蛋白酶体调节颗粒亚基可通过调节PTEN基因、P53、Bcl-2、Bcl-2相互作用的细胞死亡介体蛋白、周期蛋白依赖性激酶4、β型转化生长因子受体、E2F1、生长因子受体结合蛋白2等多种肿瘤相关蛋白以及相关的通路分子,例如信号转导及转录激活蛋白3、蛋白激酶B,诱使这些蛋白质功能失调,进而促进HCC的发生,癌细胞增殖、侵袭与转移.蛋白酶体核心颗粒亚基则更多参与HCC相关蛋白的降解,因此核心颗粒的抑制剂表现出良好的抗肿瘤效应.本文就当前蛋白酶体调节颗粒亚基和核心颗粒亚基在HCC发生发展过程中的调控作用及其机制进行综述.

摘要： 目的:制备基于多肽胶束(PM)负载光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)的PM@Ce6抗原载体,研究其对小鼠骨髓源性树突状细胞(BMDC)抗原呈递作用效果.方法:采用PEG-NH2与N-羧酸酐(NCA)以开环聚合法合成PEG-PLL-PLLeu共聚物,将所得的PEG-PLL-PLLeu共聚物溶解于超纯水,与光敏剂Ce6振荡过夜,自组装成具有光动力效应的PM@Ce6,检测其表征、形态和包封率.应用激光共聚焦及流式检测PM@Ce6对DC产生活性氧(ROS)的作用,并通过流式细胞仪检测PM@Ce6与Ce6对DC抗原呈递能力的影响.结果:PM@Ce6的粒径约为170 nm,具有良好的分散性和稳定性,Ce6的包封率约为47％.此外,PM@Ce6显著促进DC产生ROS(P<0.05),流式细胞仪检测进一步证明了PM@Ce6明显增强DC中蛋白酶体活性(P<0.01)和MHCⅠ抗原呈递效果(P<0.01).结论:以PM为载体负载Ce6能有效促进ROS产生,增强蛋白酶体活性,从而进一步增强DC抗原呈递效果.

摘要： 泛素-蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞中特异性降解蛋白的主要途径.UPS中蛋白酶体的蛋白水解酶活性分别由β1、β2和β5亚单位表达调节,在IFN-γ、TNF-α、炎症反应、氧化应激等条件诱导下,β1、β2和β5可对应性被β1i(LMP2)、β2i(LMP10或MECL-1)和β5i(LMP7)取代,组装形成免疫蛋白酶体.免疫蛋白酶体比标准蛋白酶体对免疫反应的调节作用更强,可更快地加工提呈抗原,调节炎症因子分泌、Th细胞增殖分化,维持细胞蛋白稳态.免疫蛋白酶体在自身免疫性疾病、肿瘤、心脑血管疾病等多种疾病发生、发展及转归中发挥重要作用,但也是一把双刃剑,适时适量的产生有利于保护机体,而过度诱导合成则会危害机体.本文对免疫蛋白酶体亚单位与疾病发生发展的相关性进行综述,为相关疾病临床诊断及治疗提供参考.

摘要： 泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system, UPS)参与了许多精子相关的获能和受精过程,并在获能和受精中起到一定作用。本文综述了精子获能过程中UPS的参与以及发生的相关变化,包括一系列已知的蛋白酶体相关的精子蛋白,并讨论了这些蛋白质与蛋白酶体之间的关系。蛋白酶体抑制剂能显著改变获能并阻止顶体反应,26S蛋白酶体降解AKAP3部分调节导致获能的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的释放。此外,在整个获能过程中,20S核心亚基的定位和丰度发生变化。

摘要： 蛋白酶体是细胞内负责蛋白质降解的主要分子机器,通过特异性降解目的蛋白质,几乎参与了生物体的绝大多数生命活动.根据结构和功能,蛋白酶体主要分为两部分:调节颗粒和核心颗粒.调节颗粒负责识别蛋白质底物及对其进行去折叠,并最终将去折叠的蛋白质底物传送至核心颗粒中进行降解.由于蛋白酶体具有结构组成复杂、分子量十分巨大的特点，其三维结构的研究进展十分缓慢，严重阻碍了人们对其结构和功能的了解。在本研究中，首次解析了分子量为700kD的原核蛋白酶体调节颗粒MecA-C1pC复合物的晶体结构。结合生化分析及冷冻电镜方法，揭示了MecA-C1pC六聚复合体的组装方式，阐明了C1pC激活机制和MecA-C1pC分子机器工作的分子机制。

摘要： 骨骼肌衰减(Sarcopenia)的发生与衰老过程中蛋白质合成及降解过程的失衡密切相关.泛素-蛋白酶体主要降解肌纤维及大多数可溶性蛋白,可能参与Sarcopenia的发生发展过程.本研究旨在观察SAMP6雌性小鼠骨骼肌泛素-蛋白酶体系统相关基因表达的变化,探讨衰老和不同强度耐力训练对小鼠骨骼肌泛素-蛋白酶体系统的影响及其与骨骼肌质量的内在联系.选取3月龄雌性SAMP6快速老化小鼠40只，SAMR1小鼠10只，由天津中医药大学第一附属医院提供。适应性喂养一周后，分为1组和2组。SAMP6小鼠随机分为安静组（P1、P2，n=5）、高强度耐力训练组（H1、H2，n=5）、中强度耐力训练组（M1、M2，n=5）和低强度耐力训练组（L1、L2，n=5）。SAMR1小鼠为正常对照组（R1、R2，n=5）。1组进行1个月的跑台耐力训练，2组进行2个月的耐力训练，速度分别为28、18、8m/min，坡度为5°，50min/d，6次/周，末次运动结束12h后，处死小鼠并取双侧腓肠肌称重。分别采用RT-PCR及WB技术检测泛素蛋白酶体系统相关基因的表达，双因素方差分析进行统计学处理。实验结果显示：衰老进程中，5月龄SAMP6雌性小鼠骨骼肌Atrogin-1及MuRF1蛋白表达增加，可能增加了泛素-蛋白酶体活性促进蛋白质的降解，参与衰老过程中Sarcopenia的发生。持续2个月的不同强度耐力训练可抑制衰老引起的小鼠骨骼肌Atrogin1表达升高，从而参与Sarcopenia的运动防治分子机制。

摘要： 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)与人们的健康密切相关,是引起人的慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等消化道疾病的重要病原菌,H.pylori的持续感染甚至可导致胃腺癌、胃淋巴瘤的发生.H.pylori可通过分泌多种致病性蛋白如(CagA、VacA、BabA)到宿主细胞中,参与宿主细胞病变过程.其中蛋白CagA是H.pylori非常重要的致病性蛋白,CagA可以激活宿主细胞内的非受体酪氨酸激酶c-Abl,激活的c-Abl能够促使CagA持续磷酸化,磷酸化的CagA参与宿主细胞的信号转导,诱使细胞发生病变.蛋白酶体是细胞内降解蛋白质的重要器官，待降解的蛋白质可在泛素连接酶的作用下被连接上泛素分子作为标记，从而进入蛋白酶体内腔进行降解。蛋白酶体可参与细胞凋亡、细胞分化，与炎症反应、肿瘤发生等疾病有密切关系。非受体酪氨酸激酶c-AbI也参与调节蛋白酶体的活性与稳定性。

摘要： 目的：探讨负载灭活口蹄疫病毒(FMDV)的树突状细胞加工提呈抗原的机制。方法：用信号阻断的方法制备CD4+T和CD8+T细胞，用溶酶体抑制剂氯喹和蛋白酶体抑制剂lactaeystin分别处理单核细胞源树突状细胞(MoDCs)，再负载灭活FMDV，并分别与CD4+T和CD8+T细胞共培养，用ELISA检测不同时间培养上清液中IFN-γ的含量。结果：同对照组相比，与负载FMDV的MoDCs共培养后的CD4+T细胞和CD8+T细胞均产生高水平的IFN-γ;在共培养后9 h和48 h，CD4+T细胞和对照组比较，差异均为极显著(P<0.01);共培养后24 h和36 h，CD4+T细胞和对照组比较，差异均有显著性(P<0.05)，并且在各个时间点，CD4+T细胞产生的IFN-γ量都比CD8+T细胞多;当用抑制剂lactacystin后CD8+T细胞的IFN-γ释放量升高，而使用氯喹后CD4+T细胞的IFN-γ释放量降低。用灭活FMDV负载被lactacystin和氯喹处理的DCs与CD8+T细胞共培养后9～12 h，CD8+T细胞产生IFN-γ显著减少，在共培养24 h。IFN-γ释放显著增多，并在36 h达到峰值，与对照组相比，差异有统计学意义。结论：负载灭活口蹄疫病毒的MoDCs能以蛋白酶体非依赖方式活化CD8+T细胞。

摘要： 目的：探讨慢性氧化应激诱导动脉粥样硬化(AS)对蛋白酶体26S及20S活性的影响，以及与泛素/泛素蛋白结合物(ub/upc)的表达之间的关系。rn 方法：新西兰雄性兔30只，随机分为正常饮食组(N)，高胆固醇饮食组(H)，共饲养12周，检测26S及20S的活性，观察血管的病理变化，ub/upc的表达及氧化应激等指标。rn 结果：成功诱导了AS模型，H组的20S的活性比N组明显增高(P＜0.01)，而26S的活性两组间无差异(P＞0.05)，ub/upc在H组的表达比N组明显增强。rn 结论：慢性氧化应激状态下，20S泛的活性明显增强，ub/upc大量聚集，可能在AS的病理变化过程中起着重要的作用。

摘要： 蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，负责包括细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白在内的细胞内绝大多数蛋白质的降解。临床前研究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏等作用。十分有趣的是，研究发现发生恶性转化的细胞对蛋白酶体抑制比非恶性细胞更为敏感。因此，抑制蛋白酶体成为一种很有希望的肿瘤治疗途径。蛋白酶体抑制剂部分通过下调核因子κ B(NF κ B)或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作用。Bortezomib(VEL,CADE，PS341)是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。2003年5月13日，美国食品药物管理局(FDA)批准Bortezomib用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得批准。本文将对蛋白酶体作为抗肿瘤作用靶点以及蛋白酶体抑制剂的临床前和临床研究作一综述。

摘要： 由于蛋白酶体涉及人类许多疾病的发病机制，因此被认为是药物设计作用的新靶点，蛋白酶体抑制剂有可能是新型的潜在抗癌、抗炎药物。文章介绍了目前已发现的蛋白酶体抑制剂，指出调节细胞增殖、死亡或分化的信号传导分子失常是肿瘤发生的一个特征，而在对这些信号传导分子的调控机制中蛋白酶体发挥着重要作用，因此，蛋白酶体抑制剂的开发成为了寻找新的抗癌药物的途径之一。

摘要： 本文就蛋白泛素/酶体途径的组成及生化特性,泛素/蛋白酶体途径的一些生物学功能,研究泛素/蛋白酶体途径的一些技术和方法,泛素/蛋白酶体途径与高等植物有性生殖等方面作了较全面论述.

摘要： 泛素羧基端水解酶-5(UCH-L5)，也叫UCH37，具有去泛素化作用，是泛素-蛋白酶体系统中的重要成员，定位在蛋白酶体上，是目前发现唯一直接与蛋白酶体相关的UCH家族成员。UCH-L5在细胞核中与人In080即染色质重塑复合体(hIN080)相互作用，可能参与了翻译水平的调节以及DNA修复。本文主要针对UCH-L5的研究进展作一综述。

摘要： 8-氯腺苷是新合成的cAMP衍生物,体内研究证实,8-氯腺苷对小鼠肝癌22及人胃癌异种移植裸鼠的肿瘤生长均有抑制作用,现已进入Ⅱ期临床试验.体外研究显示,8-氯腺苷对多种人体肿瘤细胞增殖均有抑制作用.可以诱导HL细胞分化,使肿瘤停止在G1期,并引起多种信号传递系统及细胞周期相关基因表达下调.

摘要： 本发明涉及抑制肿瘤细胞生长用于治疗癌症的蛋白酶体抑制剂与具有针对I类和IIB类组蛋白脱乙酰酶的组合活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合。

摘要： 本发明涉及一种蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其制备方法和应用，所述化合物具有如通式I所示，本发明化合物具有较好的抗组蛋白去乙酰化酶的活性、抗蛋白酶体活性和抗肿瘤细胞增殖的活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常或蛋白酶体异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及含有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

摘要： 本发明涉及用于抑制肿瘤细胞生长的蛋白酶体抑制剂和类别-I特异性组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合，其可用于癌症的治疗中。

摘要： 本发明涉及一种用于基因克隆与组装的混合蛋白酶体系、包含该混合蛋白酶体系的试剂盒及其使用方法。所述混合蛋白酶体系可在40-70°C高温下完成对2条或多条DNA的特异性重组反应；本发明还涉及含有该混合蛋白酶体系的试剂盒。与其它相同功能酶或酶体系相比，本发明的混合蛋白酶体系在40-70°C高温下保持很高的活性，从而提高了重组反应的特异性，有效避免了无谓的突变的产生，可以实现对2条或多条DNA的高保真克隆与组装，并且稳定性好、反应精确性高、操作简便和高效。

摘要： 本发明涉及抑制肿瘤细胞生长用于治疗癌症的蛋白酶体抑制剂与具有针对I类和IIB类组蛋白脱乙酰酶的组合活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合。

摘要： 本发明涉及一种蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其制备方法和应用，所述化合物具有如通式I所示，本发明化合物具有较好的抗组蛋白去乙酰化酶的活性、抗蛋白酶体活性和抗肿瘤细胞增殖的活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常或蛋白酶体异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及含有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

摘要： 本发明涉及一种人的26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基10突变蛋白及其应用，将若干肝癌患者作为研究病例，对病例进行基因检测并分析，确定出人的26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基10的突变蛋白，根据该人的26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基10突变蛋白制备基因芯片、单克隆抗体和ELISA试剂盒，为肝癌的基因诊断提供指引作用，为实现肝癌的诊断和治疗提供科学基础。

摘要： 本发明涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，其包含化学式1的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物，和甾体抗癌剂。通过降低作为常规HDAC抑制剂的问题的毒性，并且通过由于化学式1的化合物及其药学上可接受的盐、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药和甾体抗癌剂对癌症的复杂抑制机制而表现出相同水平的药物作用，本发明的药物组合物可用于治疗血液学癌症如多发性骨髓瘤。

摘要： 本发明涉及一种26S蛋白酶体的非酶调节亚基4突变蛋白及其应用，通过将大量癌症患者作为研究病例，对病例进行基因检测并进行分析，确定出人的26S蛋白酶体的非酶调节亚基4的突变蛋白，根据该人的26S蛋白酶体的非酶调节亚基4突变蛋白制备基因芯片、单克隆抗体和ELISA试剂盒，为癌症的基因诊断提供的指引作用，实现癌症的早诊断、早发现和相关治疗。

摘要： 本发明涉及用于抑制肿瘤细胞生长的蛋白酶体抑制剂和类别－I特异性组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合，其可用于癌症的治疗中。