蛋白质折叠

摘要： 近日,《麻省理工科技评论》(MIT Technology Review)发布了2022年全球十大突破性技术,包括:新冠口服药、实用型聚变反应堆、终结密码、AI蛋白质折叠、PoS权益证明、长时电网储能电池、AI数据生成、疟疾疫苗、除碳工厂、新冠变异追踪。其中,与信息科技相关的技术有如下四项。

摘要： 新生多肽链通常需要折叠成独特的三维结构来发挥其生物学功能。天然存在的蛋白质仅具有边缘稳定性,少量突变或轻微环境扰动就可能影响蛋白质的正确折叠。蛋白质组的稳定性,即蛋白质稳态,由蛋白质组中较不稳定的蛋白质决定,因而也具有边缘稳定性。蛋白质以及蛋白质组的边缘稳定性决定了细胞内存在着复杂的质量控制机制,用来帮助蛋白质正确折叠、修复或降解错误折叠的蛋白质。本文详细介绍了以热休克蛋白家族为代表的分子伴侣协助蛋白质折叠的内部机制,并回顾了通过过量表达分子伴侣、转录因子等手段提高蛋白质稳态的研究。蛋白质在保持稳定性的同时也在不断进化,本文介绍了蛋白质稳定性与可进化性关系的研究。实验证明,稳定性增强的蛋白质提高了对随机突变的包容度,有助于积累更多突变。相较于野生型蛋白质,这些蛋白质突变体在不同环境的选择下,会产生更多功能适应性突变体,即发生进化。因而蛋白质的稳定性是影响其进化的重要因素。分子伴侣作为蛋白质折叠的参与者,直接协助了蛋白质的定向进化。本文围绕蛋白质折叠的稳定性、蛋白质稳态和蛋白质进化的问题,讨论了以分子伴侣为主的分子机器帮助维持蛋白质稳定、促进蛋白质进化的相关研究。鉴于生物系统的复杂程度,我们对生物进化的理解仍然有限。希望关于影响蛋白质稳定性和可进化性的研究能够为理解蛋白质结构功能的构效关系提供独特见解,同时也为探究蛋白质相关疾病致病机理提供理论基础。

摘要： The Cover封面故事AlphaFold能够最终解决生物学上蛋白质折叠的问题吗:一种被称为AlphaFold的人工智能能够预测几乎每一个科学上已知蛋白质的结构。一些科学家表示,那些预测也并非没有局限性。

摘要： 人工智能(AI)能否实施,取决于是否以正确的方式提出恰当的问题。英国人工智能公司DeepMind(Alphabet公司的子公司)在这方面颇有心得,如今,该公司使用神经网络来解决现今重要的生物学计算问题一-蛋白质折叠。该公司的神经网络AlphaFold能够根据蛋白质的氨基酸序列,以前所未有的准确性预测蛋白质的3 D结构。

摘要： 分子伴侣是正常细胞和细胞损伤不同阶段蛋白质动态平衡的关键决定因素,热休克蛋白70(HSP70)是普遍存在的分子伴侣,具有多种细胞功能.伴侣蛋白通过利用各种独特的机制来维持细胞中正确的蛋白质折叠,以防止分子间的异常相互作用,防止蛋白质聚集以及蛋白质重折叠等,且HSP70在细胞中与辅助伴侣蛋白协同互作,这些辅助伴侣蛋白由J-结构域蛋白和核苷酸交换因子组成,调节HSP70与伴侣蛋白循环.本文对HSP70的结构、功能以及对精子功能的关系进行综述,对HSP70分子伴侣如何调控细胞功能以及精子功能的分子机制提供了新的见解.

摘要： 理解蛋白质的快速折叠机制对于现代分子生物学具有基本的重要性.以蛋白质天然态非局域接触数的1/n次幂估计折叠自由能垒高度(n为耦合振动自由度),基于弱碰撞极限情形的Kramers逃逸速率理论,得到一个蛋白质折叠速率预测模型.在包含150个蛋白质折叠速率的实验数据集上检验该模型,n= 3时,模型获得了对实验值约80％的拟合度.结果表明,天然态非局域接触数是蛋白质折叠速率的决定因素之一.此外,在n=1时模型退化为拓扑异构体搜索模型.

摘要： 提出了一种新的蛋白质折叠识别方法-BAG-fold模型.首先,通过伪位置特异性得分矩阵(pseudo position specific score matrix,PsePSSM)方法,二级结构(secondary structure,SS)方法,分组重量编码(encoding based on grouped weight,EBGW)方法和去趋势互相关分析(detrended cross-correlation analysis,DCCA)方法,共4种方法提取蛋白质序列的特征信息,并由4种特征信息得到混合特征空间.其次,采用局部Fisher判别分析(linear Fisher dis-criminant analysis,LFDA)减少冗余信息以选取最优特征子集.最后,将最优特征子集输入到Bagging集成分类器中进行蛋白质折叠识别.使用10折交叉验证在DD数据集和RDD数据集的精度分别达到了96.8％和98.8％.实验结果表明,提出的BAG-fold方法明显优于其它预测方法.

摘要： 免疫球蛋白结合蛋白(BiP)是内质网腔内主要的分子伴侣,参与蛋白质折叠、修饰、跨膜运输以及错误折叠蛋白降解等过程,在内质网介导的蛋白质量控制和胁迫应答中发挥重要作用。BiP功能发挥需要辅助伴侣蛋白和核苷酸交换因子(NEF)的共同作用,后者直接调控BiP与蛋白的结合与释放。目前植物中BiP及其互作的辅助伴侣蛋白研究较多,但BiP相关的核苷酸交换因子研究尚未见报道。

摘要： 针对作用在聚合物刷上的键拉力研究表明作用在接枝基面上的力随着聚合物刷接枝密度的增大反而减小,然而尾端单体上的拉伸张力并没有消失.高分子的构象和动力学转变决定了其物性和多种多样的应用,而生物大分子蛋白质作为由二十种不同属性的氨基酸构成的序列,更是具有由其序列所决定的特别的三维自然结构.本文就聚合物刷、聚合物纳米复合材料、聚合物网络等几种高分子体系的构象与动力学过程,及蛋白质构象和其折叠与去折叠的动力学过程做了介绍.特别是蛋白质的折叠与去折叠速率在单分子操纵实验中受到拉力的调控,通过测量这种拉力依赖的动力学过程、蛋白质的自由能曲面和折叠去折叠路径可以得到系统全面的研究.本文以肌肉蛋白titin的免疫球蛋白结构域I27为例对蛋白质折叠研究进行了阐述.

摘要： 蛋白质折叠研究对于揭示蛋白结构和功能关系,进而了解相关疾病的致病机理意义重大.蛋白质折叠已被证明是NP-完全问题.本文针对蛋白质折叠研究中的能量最小化问题,提出了一种新的并行群体模拟退火算法(Parallel Group Simulated Annealing,PGSA)及其改进型算法(PGSA_1/K).该算法使用了降温因子加速收敛精度,并采用MPI消息传递并行编程技术加快蛋白质结构空间搜索以及能量最小化寻找速度.以Met_Enkephalin蛋白为对象的计算机模拟仿真结果表明,提出的算法及其改进型有很好的扩展性,可以高效搜索蛋白结构空间,从而找到相关蛋白的最小能量结构.

摘要： 蛋白质折叠过程是热力学过程和动力学过程的综合，要对折叠过程进行研究，寻找能量函数的极小值，需借助简化模型和特殊方法进行。本文首先利用二维元胞自动机模拟了雪花的生长，然后利用其能很好地体现生命演化的并行性、演化性及自组织性等特点来研究蛋白质折叠，提出了并行HP格子模型。这种模型不仅便于对生命现象进行更真实的模拟，而且弥补了传统模型均为串行模型的不足。

摘要： 蛋白质折叠预测方法的难点主要在于优化计算问题。本文以Toy模型为基础，提出自适应分工微粒群优化算法。该算法构造了一种新的算法结构，通过建立“局部环境因数” 模型，并利用集中式处理模式，动态分配全局勘探和局部开采子种群比例，有效地实现分工目的，平衡算法的局部和全局搜索能力。将自适应微粒群优化算法应用于蛋白质折叠预测问题中进行验证，实验结果表明，自适应粒子群优化算法比其他改进算法，在计算精度、效率、鲁棒性上都有很大的提高。

摘要： 蛋白质折叠是当今分子生物学领域中的核心问题之一。揭示蛋白折叠机理的一个重要方面，就是找出蛋白质折叠速率的决定因素。近年来，该领域的研究取得了很大的进展，提出了许多经验参数，例如、接触序、长程序、总接触距离、二级结构含量、有效长度、组成指标等。这些参数的提出，经历了从三级结构向一级序列的一个追本溯源的过程，且它们都和蛋白质折叠速率的实验值有很好的相关性。

摘要： 在本报告中,探讨共溶质对蛋白质在水溶液中的溶解度和蛋白质结构形成的影响.对影响蛋白质结构的由Hofmeister在1888年就提出的以他的名字命名的序列提出了一个简单的分子水平的理论模型.对这一序列的解释长期以来困扰着物理和生物化学家们.利用分子模拟,以蛋白质在常见无机盐、胍盐、和醇的水溶液中的折叠作为模型体系,详细研究了溶液环境对蛋白质折叠的影响,对新提出的理论模型进行了检验.在此基础上,利用分子模拟研究了氨基酸多肽链在水环境中的聚集和自组装,特别是无机盐对此过程的影响.

摘要： 本文将机构学的方法引入蛋白质多肽链的研究,建立起蛋白质多肽链的机构学模型,并以该模型为基础,对蛋白质多肽链的运动学进行了研究。多肽链运动学对蛋白质空间结构和蛋白质折叠的研究具有重要意义。开辟了用机构学方法解决生物学问题的新途径。

摘要： 蛋白质(酶)的正确折叠是行使正常生物学功能的基础,空间构象的异常变化会引起某些疾病的发生。因此,研究蛋白质折叠的规律及影响因素,有助于进一步了解蛋白质空间构象与其功能的关系,为寻找合适的治疗方法及开发新的治疗药物等提供重要的理论指导。光谱技术已被广泛地应用于蛋白质的构象研究.然而,用电化学方法研究蛋白质(酶)构象的报道还很少。本文用电化学方法研究葡萄糖氧化酶(GOx)构象与其电催化功能的关系。通过正负电荷间的静电作用将GOx固定到单壁碳纳米管(SWNTs)表面，形成 GOx-SWNTs 复合体；将GOx-SWNTs复合体修饰到玻碳(GC)电极表面形成GOx-SWNTs/GC电极。用二维红外光谱(2D IR)研究温度对GOx构象的影响；以单羧基二茂铁(FcA)为电子媒介体，用循环伏安法研究不同温度时GOx的电催化活性及构象与酶催化活性的关系。

摘要： 采用非格点模型，用相对熵作为优化函数，预测蛋白质主链走向的方法是可行有效的。在以前工作的基础上，提出了一种新的求接触势系综平均的方法。选取14个真实单链蛋白质作为测试蛋白，用三态HNP模型对该方法进行了测试，模拟结果表明比以前方法的预测精度有了提高，预测结构相对于天然结构的均方根偏差(RMSD)在O.40～0.60nm。

摘要： 目前,重组蛋白复性和分离纯化主要存在的问题仍然是复杂、失去活性、规模性、低回收率以及大量蛋白的丢失.这不仅制约了基因工程技术的进步,也是基因工程药物生产的主要成本之一.至今还没有一种复性程序适合所有蛋白质,以往在重组蛋白复性过程中,通常的策略是试图降低蛋白质的浓度,减少蛋白质的相互作用来抑制包含体的形成而促进蛋白质的复性.如添加低分子化合物,即通过破坏错误折叠中间体的稳定性,或增加折叠中间体和未折叠分子的可溶性来提高蛋白质的复性产率.因此,对某种蛋白质的复性必须反复实验,为了能有效地减少蛋白质之间的相互作用,提高活性蛋白的产量和蛋白质复性率,必须针对每一个蛋白建立一个独特的蛋白质折叠平台,来获得高浓度和高产率的蛋白药物。本文研究rhSCF包含体的稀释法复性与离子交换色谱纯化。

摘要： 随着凝聚态统计物理中新的构象空间搜索、采样等方法在分子模拟领域的应用及发展,使得我们能够在更深和更广的层次上探索蛋白质的折叠机制等问题.本文主要介绍了其中的基于广义系综的模拟方法、副本交换方法(REM)及其在蛋白质折叠研究中的应用,并讨论了这些方法目前面临的主要困难和最新发展的一些解决方案.

摘要： 本公开内容涉及利用蛋白质聚集物的解离来诊断与异常蛋白质聚集或错误折叠相关之疾病的诊断试剂盒，具体涉及一种诊断试剂盒，其能够基于对解离前后之聚集蛋白质的浓度分析，准确诊断与蛋白质的异常聚集或错误折叠相关之疾病或病症，包括由β‑淀粉样蛋白聚集引起的病症或疾病(例如阿尔茨海默病)以及由其他蛋白质聚集引起的病症或疾病。

摘要： 本发明涉及一种用于制备用于探测蛋白质错误折叠病症的蛋白质凝聚物的标准样品，带有如下步骤：A)提供带有蛋白质错误折叠病症的凝聚物大小的无机纳米颗粒，B)在纳米颗粒表面处形成游离的氨基或游离的羧基，(以用于使纳米颗粒表面官能化成氨基官能化或羧基官能化的纳米颗粒)C)i)将马来酰亚胺‑间隔基‑羧酸结合到步骤B)中的游离氨基中，或者ii)将步骤B)中的游离的羧基转变为NHS酯，D)将蛋白质凝聚物的单体i)经由在单体自由端处的氢硫基结合到马来酰亚胺‑间隔基‑羧酸处，或ii)经由在单体的自由端处的氨基结合到NHS酯处。本发明的对象是一种标准样品以及其在探测在蛋白质错误折叠病症的情况中出现的蛋白质凝聚物的情形中的使用。

摘要： 本发明提供一种选择性杀灭含有蛋白质聚集体的细胞的方法、其试剂盒、蛋白质错误折叠病治疗药及自血液制品中去除蛋白质聚集体的制剂。在一实施方案的选择性杀灭细胞的方法中，使作为检测蛋白质聚集体的化合物的含有氟代醇或由下述通式(1)表示的化合物的分子结构修饰剂作用于细胞，从而选择性杀灭含有蛋白质聚集体的细胞。通式(1)中，a为0或1，当a＝1时，R1为氢原子且R2为羟基、或者R1为羟基且R2为氢原子，当a＝0时，R2为与碳原子形成双键的氧原子，R3为CHlClmFn，l、m及n为1～3的整数且满足l+m+n＝3，R4为CHsCltFu，s、t及u为1～3的整数且满足s+t+u＝3。

摘要： 本发明提供包含将不溶化的或失去了高阶结构的蛋白质的可溶化溶液与缓冲液在微型混合器内进行混合的工序的、制造重折叠的蛋白质的方法。

摘要： 由下述氟树脂形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面的容器及用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材具有显著的低蛋白质吸附性，其中，所述氟树脂为选自四氟乙烯‑六氟丙烯系共聚物及四氟乙烯‑全氟烷基乙烯基醚系共聚物中的至少1种氟树脂，并且，所述氟树脂的熔点为320°C以下，所述氟树脂中的相对于每1×10

摘要： 本发明提供能减小使用了特异性地结合的物质的测定中的由肝型脂肪酸结合蛋白质引起的测定值的变动幅度的肝型脂肪酸结合蛋白质制剂、评价该制剂的方法、制作肝型脂肪酸结合蛋白质的校准曲线的方法、以及定量该蛋白质的方法。一种用使用了用10mM的氧化剂在25°C下进行1小时的氧化处理的肝型脂肪酸结合蛋白质制剂的测定值与使用了未进行上述氧化处理的肝型脂肪酸结合蛋白质制剂的测定值的比表示的氧化变动系数设定为1.4以下的肝型脂肪酸结合蛋白质制剂、用于该制剂的肝型脂肪酸结合蛋白质、编码该蛋白质的DNA、由该DNA转化得到的细胞、该蛋白质的制造方法、评价该制剂的方法、抑制使用该制剂的测定中的测定值的变动幅度的方法、制作该蛋白质的校准曲线的方法、以及定量该蛋白质的方法。

摘要： 本发明提供一种糖化蛋白质测定试剂，其至少包含Trinder’s试剂、4‑氨基安替比林、蛋白酶、蛋白酶的稳定剂以及亚铁氰化物，其中，至少Trinder’s试剂包含在含有Trinder’s试剂的部分组合物中，至少4‑氨基安替比林包含在含有4‑氨基安替比林的部分组合物中，蛋白酶的稳定剂是使亚铁氰化物与该蛋白酶的稳定剂混合后的氧化还原电位大于0.058V的稳定剂，氧化还原电位是包含蛋白酶的稳定剂和亚铁氰化物、不包含糖化蛋白质的反应体系的氧化还原电位。

摘要： 本公开内容涉及利用蛋白质聚集物的解离来诊断与异常蛋白质聚集或错误折叠相关之疾病的诊断试剂盒，具体涉及一种诊断试剂盒，其能够基于对解离前后之聚集蛋白质的浓度分析，准确诊断与蛋白质的异常聚集或错误折叠相关之疾病或病症，包括由β‑淀粉样蛋白聚集引起的病症或疾病(例如阿尔茨海默病)以及由其他蛋白质聚集引起的病症或疾病。

摘要： 本发明公布了一种集群并行计算加速方法，针对蛋白质折叠过程构建能量约束模型，在异构集群计算机上对计算的迭代过程进行并行加速；包括：将蛋白质折叠计算的近似计算划分为多个计算任务，每个节点根据本地计算任务和数据备份进行求解，期间不进行数据同步；当节点执行完多个时间步后进行数据同步；本节点计算任务的结果同本地数据备份比较，若发生改变，则以广播的方式在集群中传播数据，通知集群所有主机将本地备份进行更新，从而实现基于蛋白质折叠测算蛋白质结构的并行计算加速。本发明能够提高蛋白质折叠测算蛋白质结构求解的计算速度与精度，减少计算过程中的通信开销，节省计算资源。

摘要： 本发明公布了一种集群并行计算加速方法，针对蛋白质折叠过程构建能量约束模型，在异构集群计算机上对计算的迭代过程进行并行加速；包括：将蛋白质折叠计算的近似计算划分为多个计算任务，每个节点根据本地计算任务和数据备份进行求解，期间不进行数据同步；当节点执行完多个时间步后进行数据同步；本节点计算任务的结果同本地数据备份比较，若发生改变，则以广播的方式在集群中传播数据，通知集群所有主机将本地备份进行更新，从而实现基于蛋白质折叠测算蛋白质结构的并行计算加速。本发明能够提高蛋白质折叠测算蛋白质结构求解的计算速度与精度，减少计算过程中的通信开销，节省计算资源。