药物发现

摘要： 当前针对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗临床治愈率低,并且难以清除cccDNA。随着医药水平的进步,越来越多的新药正处于研发阶段。重点阐述临床试验数据较详尽代表性药物的研发情况。近些年来小干扰RNA、核心蛋白变构调节剂等新药进展较快。从临床试验结果来看,新药进入临床使用仍需一定的时间,并且多药联合方案可能会成为今后的治疗趋势。

摘要： 脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子1(简称APE1)具有DNA损伤修复,氧化还原,参与RNA代谢等活性,而DNA损伤是致伤肿瘤细胞的主要机制.因此,以DNA修复基因成为抗肿瘤的重要靶点.以计算机为基础的虚拟筛选技术成为了一种现代新药研发的重要方法.采用Specs数据库中小分子化合物与APE1蛋白质进行活性位点对接及分子计算,探寻是否可以从小分子化合物中找到新型以APE1为靶点的小分子治疗药物.计算结果显示:现有已知的修复抑制剂CRT0044876与APE1结合能量为-3 kcal/mol,筛选出20个小分子化合物与APE1结合能在-10~-14 kcal/mol之间,这些化合物均可以与APE1蛋白质的活性区域进行结合,其结合能较于已知抑制剂更好.筛选结果为小分子化合物为下一步的药理学研究提供了基础.

摘要： 核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)技术已发展成为新化合物结构鉴定和天然产物药物分析不可缺少的工具。因其具有非破坏性和无侵入性等特点,广泛应用于药物领域,从合成产物的表征到生物系统分子结构和构象的测定以及分析分子间相互作用等研究都离不开这个工具。核磁共振能提供丰富且精确的结构信息,如拉莫尔频率、化学位移、自旋-自旋偶合、偶极偶合和弛豫时间等参数,成为结构解析的“金标准”。本文总结了核磁共振技术在药物发现、药物相互作用、药物代谢组学以及固态核磁共振技术在固态药物分析中的应用进展。

摘要： pKa(解离常数)关系到药物分子在生物体内的吸收、代谢等过程。近年来,基于机器学习模型预测药物分子性质在药物筛选中获得广泛应用,神经网络可通过在深度与宽度两个方向上的扩展来增强模型的学习能力。以神经网络在药物分子pKa预测中的应用为例,比较了神经网络的深度与宽度对预测结果的影响。通过分析预测结果的均方差以及预测值与真实值之间的相关系数,系统地评估了模型的深度与宽度对预测性能的影响。基于定量的比较结果,提出了组合的神经网络模型计算方案。计算结果表明:深度神经网络模型在使用组合MACCS和ECFP指纹时,预测准确性超过了单一的宽度或深度神经网络。

摘要： pKa(解离常数)关系到药物分子在生物体内的吸收、代谢等过程.近年来,基于机器学习模型预测药物分子性质在药物筛选中获得广泛应用,神经网络可通过在深度与宽度两个方向上的扩展来增强模型的学习能力.以神经网络在药物分子pKa预测中的应用为例,比较了神经网络的深度与宽度对预测结果的影响.通过分析预测结果的均方差以及预测值与真实值之间的相关系数,系统地评估了模型的深度与宽度对预测性能的影响.基于定量的比较结果,提出了组合的神经网络模型计算方案.计算结果表明:深度神经网络模型在使用组合MACCS和ECFP指纹时,预测准确性超过了单一的宽度或深度神经网络.

摘要： 晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation endproducts,RAGE)是一种普遍存在的多亚型跨膜免疫球蛋白样受体,可与多种胞外配体结合,激活胞内效应分子,启动复杂的胞内信号级联反应,引起细胞内氧化应激和炎症反应,导致细胞功能紊乱,与癌症、糖尿病、心血管疾病及神经变性疾病等密切相关.寻找靶向RAGE的拮抗剂或许有望改善并治疗癌症、糖尿病、心血管疾病、神经变性疾病等多种相关性疾病.本文综述了靶向RAGE的外源性小分子拮抗剂的结构特点、结合区域及研究现状,为靶向RAGE的药物发现、确定未来治疗干预的策略提供了思路,具有一定借鉴意义.

摘要： 基于靶蛋白一配体亲合作用检测的亲和质谱技术与常规高通量筛选技术相辅相成,已发展成为药物先导化合物早期发现流程中的关键技术之一.G蛋白偶联受体(GPCR)家族由于其特殊的生化性质,对基于亲合作用的配体筛选和配体表征提出了巨大的技术挑战.文章主要介绍亲和质谱技术用于GPCR配体筛选的基本原理及其特点,并总结该技术用于大规模化合物库及天然草本粗提物筛选的前沿进展.

摘要： 随着生活和医疗水平的提升,每年心血管疾病的病死率不降提升,随着干细胞生物学和再生医学的发展,诱导性多能干细胞技术也迅速发展起来,其衍生产品应用到临床越来越多的领域。本文综述了诱导性干细胞的背景,制备诱导性多能干细胞的方法、安全性、有效性以及制备过程中遇到的问题和挑战。

摘要： 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)日益成为肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡的常见原因,目前尚无已批准上市的NASH有效治疗药物.因此,迫切需要NASH新药以改善临床相关终点,减轻疾病负担.NASH的发病和疾病进展与代谢密切相关,且异质性较强,其临床结局的观察需要时间较长,这些特点也为NASH新药的研发带来了挑战.药物研发过程中,治疗终点的选择对于药物疗效的评价至关重要,是否能够反映临床结局、预测临床获益是终点选择的基本原则.总结和论述了目前NASH新药研发中不同阶段的治疗终点的选择.

摘要： 2019年12月,我国国家药品监督管理局发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则(试行)》,该指导原则主要针对非酒精性脂肪性肝炎伴有显著肝纤维化及代偿期肝硬化(F2～4)的成人患者,介绍了临床试验的终点、总体设计、不同具体研发阶段以及安全性等方面的考虑.同时结合美国以及欧盟的相关指导原则,尝试探讨临床试验与实践的关系.

摘要： 系统生物学是研究创新药物的一种新思路和新方法,已经取得一定的研究成果.本文就系统生物学在药物发现过程中应用时的几个关键问题,样品的选择、模型研究策略、数据整合分析以及中药研究等作一探讨.

摘要： 创新药物研发是医药产业发展的核心驱动力,也是国家的战略需求,药物发现是决定药物创新的关键环节.天然产物由于其特有的化学结构复杂性和生物活性多样性,一直是药物发现的重要源泉.据报道,目前临床使用的化学药物50％以上直接或间接来源于天然产物.面对天然产物这一复杂体系,发展快速、准确、高通量的药物发现方法,是创新药物研发的重大需求.本研究采用网络药理学和化学物质组学的研究策略，以UPLC-MS为技术平台，以细胞代谢组和海洋多肤组为研究对象，通过对细胞代谢标志物网络和海洋多肤组的实时分析，获取细胞代谢标志物网络和海洋多肤物质组的多维信息，结合化学计量学手段，建立细胞代谢标志物网络、生命体系与海洋多肽组的高度相关性数学模型，揭示海洋多肽中具有肝细胞损伤修复活性的多肽分子，阐明其物质基础，进而构建一种快速、准确、高通量的天然产物药物发现新方法，为创新药物研发提供一种新的思路。

摘要： 中医药理论是中医临床实践与理论长期相互作用的产物,是一种不断发展和进步的具有一定定高度的指导性文字,实质上也是人种药理学实践的结果.由于中医认识疾病和改造疾病的思维方式和哲学观与现代临床和药理不同,但二者针对的疾病可能是相同的,因此二者必有共性之处,而且中医药中可能还深深隐含了更多的不被现代生物医学所认知的科学内容.从这种意义山讲,中医药及其理论对于现代药理、药物发现,乃至对于生命的认识应该有很好的借鉴意义和挖掘价值.本文略举几个例子进行说明.

摘要： 中药创新药物的研发是我国创新药物研发的重要方向。本文系统介绍了中药新药研发现状和存在的主要问题，创新药物的发现过程、中药创新药物发现的新技术、新领域和新途径，并对中药创新药物研发的选题原则和研究思路进行了系统的阐述，为中药创新药物的研发提供有益的参考。

摘要： 随着药物发现和化学遗传学的发展,高质量的结构复杂多样性小分子库越来越受到人们的青睐.尽管很多小分子化合物有很多潜在的途径来源,包括天然产物、组合化合物库和药物专利化合物库等.但权衡利弊,多样性导向合成无论是在结构复杂性、多样性还是合成效率方面都略胜一筹.本文旨在综述多样性导向合成在国内外的研究与应用现状,并对其未来的应用与发展前景进行讨论.多样性导向合成从首次正式被提出至今已有十余年的发展史，作为构建具有结构复杂性和多样性的小分子化合物库的一种有效手段，多样性导向合成策略的出现被认为是有机化学发展的一个新的里程碑。该合成策略的出现不仅为现代药物的研究开辟了一条新的途径，更为农药学等相关领域的研究提供了一个新的思路。可以预计，随着有机合成水平的不断提高以及研究的不断细致深入，DOS在药物发现、化学遗传学以及农药学等相关领域一定会有更为广阔的应用与开发前景。尤其是在耐药性问题日趋严重的今天，DOS不针对某一特定蛋白质靶标筛选化合物发现新的药物作用靶标的特性对耐药性问题的解决更具有突破性的意义。因此，多样性导向合成结构复杂多样性的有机小分子库的研究势必会成为未来一种新的发展趋势。

摘要： 本文概述了生物体微管蛋白的制备方法、原核表达及纯化、三维结构及药物结合位点的模拟、体外聚合、同药剂的体外结合,分析了以微管蛋白为靶标进行药物离体筛选的可能性.

摘要： 本文概述了生物体微管蛋白的制备方法、原核表达及纯化、三维结构及药物结合位点的模拟、体外聚合、同药剂的体外结合,分析了以微管蛋白为靶标进行药物离体筛选的可能性.

摘要： 本文概述了生物体微管蛋白的制备方法、原核表达及纯化、三维结构及药物结合位点的模拟、体外聚合、同药剂的体外结合,分析了以微管蛋白为靶标进行药物离体筛选的可能性.

摘要： 本文概述了生物体微管蛋白的制备方法、原核表达及纯化、三维结构及药物结合位点的模拟、体外聚合、同药剂的体外结合,分析了以微管蛋白为靶标进行药物离体筛选的可能性.

摘要： 本文概述了生物体微管蛋白的制备方法、原核表达及纯化、三维结构及药物结合位点的模拟、体外聚合、同药剂的体外结合,分析了以微管蛋白为靶标进行药物离体筛选的可能性.

摘要： 本申请揭示了用于单分子药物筛选、发现和验证的方法和装置。这些方法和装置允许使用者使用单分子的观察结果快速检测药物候选物是否和如何干扰特定疾病路径所涉及的靶酶。本文所述的方法和装置利用单分子操纵和检测技术(例如，光镊或磁镊)来直接检测靶酶－底物相互作用的特征动力学或“机械特征(mechinal signature)”是否实质上由药物候选物改变或调节。此外，所述方法和装置适用于分析机械特征的调节以便鉴别药物候选物的潜在干扰机制。本发明的一方面中，本文所揭示的方法和装置涉及监测在抑制或者调节聚合过程的药物候选物存在下个别聚合酶分子(例如DNA聚合酶、RNA聚合酶和逆转录酶)沿多核苷酸底物的实时动力学机械特征。所述药物候选物的鉴别和分析对于抗病毒、抗癌和抗生素药物的开发至关重要。

摘要： 本发明公开了一种基于因果发现的药物不良反应信号发现方法及系统。本发明利用电子病历数据发现药物不良反应信号的过程中引入因果关系，最大化的保留真实世界电子病历数据中的数据维度，构建包含因果效应的贝叶斯网络结构，以及同时对用药干预和不良事件发生产生作用的混杂因素集。混杂因素集构建方法从数据出发，无需人工接入和先验知识，最大程度保留真实世界中存在的混杂因素，基于这些混杂因素构建用药干预组与对照组，模拟随机对照实验，使得组间不良反应发生情况的对比具有因果意义，进而生成具有因果关系的药物不良反应信号，在临床指导中具有重要价值。

摘要： 本申请公开了一种基于药物名称挖掘自动发现药物成分的方法和装置。所述方法包括根据药物成分实体匹配模型，对待挖掘通用药物名集合进行匹配，得到未对应有成分实体的待挖掘通用药物名，以及所述待挖掘通用药物名对应的候选成分实体集合，其中，所述候选成分实体集合中包括至少一个候选成分实体；根据打分机制对所述候选成分实体集合中每个候选成分实体进行打分；选择评分最高的N个候选成分实体作为所述待挖掘通用药物名对应的有效候选成分实体，其中，N为大于0的整数。本申请解决了通过药物通用名称自动发现新药物成分的技术问题。

摘要： 本发明公开了一种基于零样本学习的针对新发现靶点的药物虚拟筛选系统，通过零样本学习构建药物虚拟筛选预测模型，并存储针对先验蛋白质靶点的先验蛋白质靶点表征、以及对应的药效团提取模块的先验参数和分类预测模块的先验参数；这样，针对新发现靶点时，通过利用先验蛋白质靶点表征计算新靶点与先验靶点的注意力权重，基于注意力权重与先验参数构建针对新发现靶点的预测参数(提取预测参数和分类预测参数)，这样利用采用预测参数的药物分子虚拟筛选模块能够实现对靶点对药物分子的相互作用的预测概率，根据预测概率即可以得到新发现靶点对药物分子的活性情况。该系统可以指导针对该新发现靶点蛋白质的药物开发。

摘要： 本发明提出一种用于发现和优化药物先导化合物的可泛化、可解释的深度图学习方法，该方法学习分子图的可泛化表示，并可根据要求优化分子的成药属性。我们首先从PubChem等公开数据库获取分子的各项分类和回归属性，经过图注意力神经网络量化、编码、提取分子中原子和键特征。然后针对分子属性进行分类和回归的可泛化学习。进而采用分子图注意力重构模块根据提取到的分子特征重构出分子图结构；最后利用对抗生成模型通过梯度自检出分子特征的关键扰动方向，并沿分子特征的关键扰动方向生成新的分子特征输入至重构模块，输出分子优化结果。这方法统一了AI分子属性的预测与优化，能够提高新药发现与设计的效率和成功率。

摘要： 本发明涉及一种基于多个转录组数据集整合与药物靶标信息的重定位药物发现方法，包括以下步骤：步骤1：针对任一疾病，从开放组学数据库中获取含有表型信息的多个转录组数据集；步骤2：通过统计分析方法计算各转录组数据集中各基因与表型的关联度统计量，并将关联度统计量进行定量合并得到合并值；步骤3：构建系统生物学网络；步骤4：通过节点排序算法计算各基因的重要性评分；步骤5：获取待测药物的靶基因列表；步骤6：通过统计检验分析待测药物靶基因的重要性；预测待测药物是否为重定位药物。本发明原理清晰、高效、成本低、适用广，可用于各类疾病尤其是恶性肿瘤重定位药物的筛选与研发。

摘要： 本发明属于生物信息学领域，公开了基于图表示学习的新冠病毒靶标预测和药物发现方法，通过构造包含药物、靶标、副作用、疾病之间的作用关系的异构网络，并使用图卷积神经网络集成它本身及其各种领域拓扑结构信息，并结合注意力机制来反映不同类型的邻域信息对节点的重要程度，进而学习节点自身的特征表示，最后通过拓扑重建过程来强制提取药物和靶标的特征表示，得到边权表示关系作用强度的重定位网络。根据个别抑制新冠病毒的药物在这个重定位网络中的潜在关系，预测新型冠状病毒的靶标，并筛选出可能抑制新型冠状病毒的药物。通过这种方式，本发明能较为有效地筛选出可能抑制新型冠状病毒的药物，加快药物研发，具有十分重要的推广应用价值。

摘要： 本发明涉及一种基于多个转录组数据集整合与药物靶标信息的重定位药物发现方法，包括以下步骤：步骤1：针对任一疾病，从开放组学数据库中获取含有表型信息的多个转录组数据集；步骤2：通过统计分析方法计算各转录组数据集中各基因与表型的关联度统计量，并将关联度统计量进行定量合并得到合并值；步骤3：构建系统生物学网络；步骤4：通过节点排序算法计算各基因的重要性评分；步骤5：获取待测药物的靶基因列表；步骤6：通过统计检验分析待测药物靶基因的重要性；预测待测药物是否为重定位药物。本发明原理清晰、高效、成本低、适用广，可用于各类疾病尤其是恶性肿瘤重定位药物的筛选与研发。

摘要： 本发明公开了一种基于图表示和深度学习的药物发现方法，应用于药物‑靶点相互作用预测和药物‑药物相互作用预测。该方法结合图表示学习和深度学习，基于DrugBank数据库、KEGG数据库和PharmGKB数据库整合与药物、靶点相关的数据，构建两个知识图谱：KG‑DTI知识图谱和KG‑DDI知识图谱。然后，利用改进的图表示学习模型(MHRW2Vec模型)，获得反映药物和靶点相互作用关系的特征向量。最后，将获得的特征向量输入到改进的TBAN模型中，用于药物‑靶点相互作用预测和药物‑药物相互作用预测。实验表明，本发明的方法可以更深入地发现药物与其潜在邻域之间的关系，有利于提高药物‑靶点相互作用和药物‑药物相互作用预测的精度。

摘要： 本发明公开了药物发现领域中基于空间结构的同质相互作用预测方法，用于预测药物‑药物相互作用和化合物‑化合物相互作用，包括：S1、利用基于多样性特征的双通道建模网络从输入的化合物或药物的分子表达式和结构出发，获取原子级别和子图级别的特征信息以进行特征增强；其中，原子级别的特征信息包括原子特征、键角特征和键长特征，子图级别的特征信息包括原子和化学键构成的子图特征、化学键和键角构成的子图特征以及官能团子图特征；S2、从大规模无标签的数据集中学习化合物或药物的特征信息；S3、设计对应的三个自监督学习任务进行加强，所述三个自监督学习任务具体是预测键角、预测键长和预测原子间距离，从而增加分类结果的准确性、可靠性。