肾上腺脑白质营养不良

摘要： 本文报告了1例病程进展迅速的成人脑型肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy,ALD),患者表现为快速进展的记忆力下降,无其他阳性症状及体征,头颅磁共振见白质多发异常信号。因脑脊液白蛋白轻度升高,抗谷氨酸受体(NMDAR型)抗体阳性被误诊为“自身免疫性脑炎”。2个月后复查磁共振见白质病灶范围增大,且部分强化。通过基因检测发现ABCD1基因c.1817C>T半合子变异被诊断为ALD,口服氢化可的松治疗,患者认知功能持续恶化,渐出现视力、听力损害,吞咽困难,二便失禁,发病后的26个月去世。通过对该病例的报道,提高医师对成人脑型ALD的认识,当男性患者出现快速进展的记忆力下降伴有白质脱髓鞘改变时,无论有无肾上腺皮质功能的异常,均应早期进行确诊性ABCD1基因检测。

摘要： 目的报道5例肾上腺脊髓神经病患者,结合相关文献和肾上腺脑白质营养不良数据库总结疾病临床表型及基因变异特点。方法与结果纳入2008年5月至2021年12月上海交通大学附属第六人民医院和上海市奉贤区中心医院收治的5例肾上腺脊髓神经病患者,均以痉挛性截瘫为主要表现;1例(例2)极长链脂肪酸水平升高,1例(例5)促肾上腺皮质激素水平升高;仅1例(例5)可见右侧额顶叶多发缺血灶以及脑干和小脑缺血灶,3例(例2、例3、例5)可见椎间盘突出或脊椎退行性变。基因检测显示5例均存在致病性变异,例1为ABCD1基因外显子1 c.421G>A(p.Ala141Thr)半合子变异、例2为ABCD1基因外显子1 c.454C>G(p.Arg152Gly)半合子变异且为国内外首次报道、例3为ABCD1基因外显子1 c.521A>G(p.Tyr174Cys)半合子变异、例4和例5均为ABCD1基因外显子1 c.293C>T(p.Ser98Leu)半合子变异。进一步检索肾上腺脑白质营养不良数据库,共收录1255种ABCD1基因变异,可发生于各外显子、内含子和5’非翻译区,尤以外显子1(43.12%,370/858)和外显子6(10.02%,86/858)常见。结论以痉挛性截瘫为主要表现的肾上腺脑白质营养不良的诊断应综合临床表现和影像学检查,ABCD1基因检测是明确诊断的重要依据。ABCD1基因外显子1和6为热点变异位点。

摘要： 通过“e护到家”app平台对1例肾上腺脑白质营养不良患儿行造血干细胞移植术后进行居家护理,护理措施包括互联网平台的搭建与维护、护理团队的构建、“线上申请、线下服务”方式的实践,护理后患儿病情平稳,暂未发生严重的并发症,并且患儿肢体僵硬未持续进展,提高了患儿的生活质量。运用互联网+护理为肾上腺脑白质营养不良患儿行造血干细胞移植术后提供居家护理是可行的。

摘要： 人脐带间充质干细胞human umbilical cord⁃derived mesenchymal stem cells(hUC⁃MSCs)乳酸脱氢酶lactate dehydrogenase(LDH)三级淋巴结构tertiary lymphoid structures(TLS)Stroop色词测验Stroop Color⁃Word Test(SCWT)少突胶质前体细胞oligodendrocyte precursor cells(OPCs)神经干细胞neural stem cells(NSCs)神经系统免疫相关不良反应neurologic immune⁃related adverse events(NirAEs)神经炎性斑neuritic plaques(NPs)[老年斑senile plaques(SPs)]神经元胞质包涵体neuronal cytoplasmic inclusion(NCI)神经元核内包涵体neuronal intranuclear inclusion(NII)神经原纤维缠结neurofibrillary tangles(NFTs)肾上腺脑白质营养不良adrenoleukodystrophy(ALD).

摘要： 目的 报道国内ABCD1基因c.332T＞G(p.V1 11G)新发位点突变家系,探讨其临床特征和分子机制.方法 对2017年5月就诊于郑州大学第一附属医院的1例中年起病患者的临床资料、实验室检查及影像学检查结果进行总结分析,作出临床诊断.通过高通量测序检测该患者的基因突变,并通过Sanger测序验证该患者家族成员中是否存在相同突变.通过蛋白结构预测及致病性分析探讨该突变的致病性.构建肾上腺脑白质营养不良蛋白-绿色荧光蛋白(ALDP-GFP)及ALDP-GFP(V111G)质粒并转染人胚肾293细胞,通过免疫荧光及蛋白免疫印迹分析方法探究该突变的分子机制(在河南省人民医院完成).结果 先证者为39岁男性,确诊为X-连锁肾上腺脑白质营养不良的肾上腺脊髓神经病型,携带ABCD1基因新的杂合错义突变c.332T＞G(p.V111G),其母亲和2个女儿均为携带者.蛋白结构预测及致病性分析结果提示该突变具有致病性.在HEK293细胞系中过表达ALDP-GFP(V111G)可导致ALDP的表达量显著降低并伴有从过氧化物酶体膜向细胞质的异常定位改变,及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和beclin-1的显著下调.结论 c.332T＞G (p.V111G)是ABCD1基因的一个新的致病性突变,通过影响自噬导致肾上腺脊髓神经病型的发生.

摘要： 目的 报道国内ABCD1基因c.332T＞G(p.V111G)新发位点突变家系,探讨其临床特征和分子机制.方法 对2017年5月就诊于郑州大学第一附属医院的1例中年起病患者的临床资料、实验室检查及影像学检查结果进行总结分析,作出临床诊断.通过高通量测序检测该患者的基因突变,并通过Sanger测序验证该患者家族成员中是否存在相同突变.通过蛋白结构预测及致病性分析探讨该突变的致病性.构建肾上腺脑白质营养不良蛋白-绿色荧光蛋白(ALDP-GFP)及ALDP-GFP(V111G)质粒并转染人胚肾293细胞,通过免疫荧光及蛋白免疫印迹分析方法探究该突变的分子机制(在河南省人民医院完成).结果 先证者为39岁男性,确诊为X-连锁肾上腺脑白质营养不良的肾上腺脊髓神经病型,携带ABCD1基因新的杂合错义突变c.332T＞G(p.V111G),其母亲和2个女儿均为携带者.蛋白结构预测及致病性分析结果提示该突变具有致病性.在HEK293细胞系中过表达ALDP-GFP (V111G)可导致ALDP的表达量显著降低并伴有从过氧化物酶体膜向细胞质的异常定位改变,及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和beclin-1的显著下调.结论 c.332T＞G(p.V111G)是ABCD1基因的一个新的致病性突变,通过影响自噬导致肾上腺脊髓神经病型的发生.

摘要： 目的 总结X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-linked adrenoleukodystrophy,X-ALD)家系的基因变异及产前诊断特点,探讨产前诊断在预防X-ALD患儿出生中的应用价值.方法 回顾性纳入2012年11月至2019年3月在北京大学第一医院就诊的20个X-ALD家系.取先证者、家系成员的外周血标本及母亲再孕胎儿的羊水或绒毛标本,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应-Sanger测序检测致病基因ABCD1(ATP-binding cassette subfamily D member 1)的变异情况.同时选取ABCD1基因附近的5个短串联重复序列位点进行连锁分析,以排除母源DNA污染.采用描述性统计分析总结X-ALD家系的基因变异及产前诊断特点.结果 在20个X-ALD家系中,发现了20种ABCD1基因变异.3例二代测序未检出ABCD1基因变异的先证者均通过聚合酶链反应-Sanger测序检出变异.20例先证者的母亲中3例未发现携带变异,17例携带变异.20例母亲的24例次产前诊断(胎儿24例)中8例胎儿检出ABCD1基因变异(引产终止妊娠),16例胎儿未检测到变异,均活产分娩.引产或者生后子代验证结果与产前诊断一致.结论 致病基因ABCD1无热点变异,变异大部分遗传自母亲,聚合酶链反应-Sanger测序是检测该基因变异的有效手段;对生育过X-ALD患者的母亲再孕时进行产前诊断,可以有效地预防患儿出生.

摘要： 目的 总结分析X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)患者的表型和基因型,比较儿童和成人X-ALD患者的表型和基因型特点.方法 收集2012年8月至2019年12月在北京京都儿童医院和解放军总医院诊断或转诊的30例经临床确诊的X-ALD患者,对其临床表现、基因检测结果、生化和影像学检查结果等进行综合分析.结果 30例患者中共有儿童脑型ALD(CCALD) 15例(50.0％;发病年龄5～10岁,平均7岁),肾上腺脊髓神经病型(AMN) 13例(43.4％;发病年龄21-41岁,平均29岁),成人脑型ALD 1例(3.3％;发病年龄29岁),单纯Addison病型1例(3.3％;发病年龄3.5岁).儿童患者临床表型以CCALD最常见,首发症状以注意力不集中、学习能力下降、视力听力障碍为主;成年起病的以AMN最常见,首发症状主要为进行性双下肢无力、肌肉痉挛、步态异常.30例患者来自29个不同的家系,其中有25例进行了基因检测,发现了22种不同类型的ABCD1基因突变,突变类型以错义突变为主,不同临床分型的患者在基因突变类型上没有特异性.结论 中国X-ALD患者儿童和成人在发病年龄和临床表型上有不同的特点:儿童临床分型以CCALD最为常见,而成人以AMN最常见;儿童和成人X-ALD患者其基因型与表型之间均没有发现明确的相关性.

摘要： 目的 探讨X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)患儿的临床特点,以及接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效.方法 选择2015年2月至2018年12月,苏州大学附属儿童医院收治的3例X-ALD患儿为研究对象.这3例患儿按照入院时间先后顺序依次编号为患儿1、2、3;均为男性,年龄分别为7岁6个月、9岁7个月、8岁10个月;均伴脑型肾上腺脑白质营养不良(CALD)症状.采集其一般临床资料;均接受改良氟达拉滨+白消安+环磷酰胺预处理方案,2例接受双份脐血移植(UCBT),1例为单倍体造血干细胞移植(haplo-HSCT).采取回顾性分析方法,分析这3例X-ALD患儿的临床特征及allo-HSCT疗效,对其随访截至2019年12月31日.本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求.结果 ①入院时,患儿1头颅MRI检查结果提示双侧顶枕叶白质、胼胝体压部、脑干部分纵行纤维受累;神经功能评分为0分,Locs评分为8分.患儿2头颅MRI检查结果提示中脑外侧、2侧背侧丘脑后部、胼胝体压部等处受累;神经功能评分为0分,Loes评分为15分.患儿3头颅MRI检查结果提示双侧大脑脚及颞顶枕叶受累;入院时已发生失语,癫痫发作,双下肢、左上肢肌张力明显升高;神经功能评分为8分,Loes评分为6分.3例患儿均符合X-ALD诊断,其中患儿2、3按照神经功能和Loes评分不适宜接受allo-HSCT,而患儿家长仍强烈要求对息儿采取移植治疗.②接受预处理方案后,全部患儿allo-HSCT成功.患儿1、2、3输注的单个核细胞计数分别为0.74×108/kg、0.73×108/kg、2.22×108/kg;CD34+细胞计数分别为0.26×106/kg、0.32×106/kg、2.27×106/kg;中性粒细胞植入时间分别为移植后第20、12、9天,血小板植入时间分别为移植后第43、14、11天,3例患儿均植入成功.③随访结果显示,患儿1的短阵串联重复序列(STR)监测结果提示为完全植入状态,未发生移植物抗宿主病(GVHD);患儿2发生皮肤慢性GVHD(cGVHD),予口服甲氨蝶呤治疗后好转;患儿3在移植后2个月,发生肠道急性GVHD(aGVHD),予抗排异治疗后好转,并出现EB病毒(EBV)感染,予阿昔洛韦及膦甲酸钠治疗后好转.④患儿1治疗后复查头颅MRI结果提示疾病无进展,并且无神经系统损害的临床表现.患儿2移植后3个月病情稳定,头颅MRI复查结果提示疾病无进展,并且无神经系统损害临床表现,此后因家庭经济原因未接受定期复查,于移植后12个月死于突发感染.患儿3移植后,脑部损害进一步加重,反复抽搐,后自主呼吸无法维持,最终因脓毒血症、肺部感染、呼吸衰竭,于移植后4个月死亡.结论 对于神经功能和Loes评分较好的X-ALD患儿,allo-HSCT能够阻止CALD症状进展.早期诊断后及时寻找合适的匹配供体,尽快行allo-HSCT,是X-ALD的有效治疗手段.但本研究仅为针对3例患儿的回顾性临床分析,allo-HSCT对X-ALD息儿的疗效及安全性有待大样本、前瞻性研究进一步验证.

摘要： 目的：深入认识肾上腺脑白质营养不良(ALD)的临床特点及诊治进展.方法：回顾11例经临床证实的ALD病例结合文献进行分析.结果：患者均为男孩儿,5～11岁起病,平均发病年龄7.5岁,主要临床表现为行为异常、智力损害、视力减退、听力下降及全身皮肤与粘膜色素沉着,并呈进行性加重.血ACTH水平升高,血游离皮质醇减低,血浆极长链脂肪酸升高.影像学示脑白质脱髓鞘样改变.结论：ALD的临床特点为典型的肾上腺皮质功能减低及神经系统受累表现,内分泌功能检查、极长链脂肪酸测定和特征性影像学表现是诊断ALD的主要依据,骨髓移植有利于该病的治疗,基因治疗是发展方向.

摘要： 肾上腺脑白质营养不良是一种引起脑白质退行性改变的遗传性基因缺陷性疾病.其影像学表现的报道很多,本文通过6例血浆长链脂肪酸(C26、C24)异常增高证实的肾上腺脑白质营养不良的患者进行磁共振常规和波谱成像,探讨磁共振波谱的代谢异常变化与疾病病理、生化改变的对应性,提示磁共振波谱成像能够动态观察营养不良的脑白质的空间-时间演变过程.

摘要： 肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种主要侵犯大脑白质、肾上腺等器官的X-连锁隐性遗传病,其主要特征是极长链饱和脂肪酸(VLCFA)在体内大量堆积,引起大脑白质脱髓鞘改变、肾上腺功能不全等病理改变.ALD的致病基因称为ALD基因,定位于染色体Xq28,编码ALD蛋白(ALDP).ALDP属于ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族D亚家族,且其排序为第一位,故ALDP又称为ABCD1蛋白,ALD基因称为ABCD1基因.本文对中国肾上腺脑白质营养不良患者中1个新的ABCD1基因突变的鉴定进行了研究.

摘要： 本文介绍了肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy,简称ALD)的发病率以及临床表征，并重点对国内外ALD的分子生物学研究进展作一综述.

摘要： 该家系2例患者进行了头MRI检查，先证者头MRI示双侧侧脑室后角周围白质以及胼胝体压部片状长Tl, T2异常信号，以及广泛的脑萎缩。先证者外甥头MRI示双侧颞顶枕叶、枕角周围、胼胝体、中脑大脑脚以及桥脑脑白质内均可见异常信号。主要以皮质脊髓束和皮质脑干束受累为主。文献报道X-ALD脑内病变通常开始于双侧顶枕区，后横穿胼胝体，病变由后向前及两侧扩展，逐渐累及颈、额叶白质以及视听通路等传导束。该家系2例患者比较符合脑内病灶的演变规律，但成人脑型比儿童型发展缓慢。

摘要： 公开了用于治疗脑白质营养不良，特别是H‑ABC的组合物和方法。

摘要： 提供具有AAVhu68衣壳和载体基因组的重组腺相关病毒(rAAV)，所述载体基因组包含编码功能性人芳基硫酸酯酶A(ARSA)的核酸序列。还提供可用于生产rAAV的生产系统，包含所述rAAV的药物组合物，以及经由将有效量的所述rAAV施用于有需要的受试者，治疗患有异染性脑白质营养不良的受试者、或改善异染性脑白质营养不良的症状、或延迟异染性脑白质营养不良的进展的方法。

摘要： 本发明属于基因工程技术领域，尤其涉及一种应用慢病毒载体EF1α启动子优化表达ABCD1基因治疗肾上腺脑白质营养不良症的方法。本发明主要为应用改良优化后的慢病毒载体在EF1α启动子下携带ABCD1基因转染患者自身造血干细胞（HSCs）经回输后实现对ALD的基因治疗，其中根据实际情况可以结合脑内直接注射携带ABCD1基因慢病毒载体方式进行。

摘要： 本发明涉及噻吩并吡啶酮衍生物或包含它的药物组合物在治疗选自肾上腺脑白质营养不良(ALD)和肾上腺脊髓神经病(AMN)的遗传性神经变性疾病中的用途。

摘要： 本发明提供了包含逆转录病毒载体、转导细胞的组合物，以及使用其进行基因治疗的方法。具体地，本发明涉及慢病毒载体和用这些载体转导的细胞，以向患有肾上腺脑白质营养不良症和/或肾上腺脊髓神经病的个体提供基因治疗。

摘要： 本发明涉及一种基于不同标志物水平的测定对受试对象中肾上腺脑白质营养不良的诊断方法。本发明还提供一种用于监测肾上腺脑白质营养不良的进展的方法；一种用于监测肾上腺脑白质营养不良治疗的效果的方法；以及用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的芬戈莫德(fingolimod)、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐。

摘要： 本发明属于基因工程技术领域，尤其涉及一种应用慢病毒载体EF1α启动子优化表达ABCD1基因治疗肾上腺脑白质营养不良症的方法。本发明主要为应用改良优化后的慢病毒载体在EF1α启动子下携带ABCD1基因转染患者自身造血干细胞（HSCs）经回输后实现对ALD的基因治疗，其中根据实际情况可以结合脑内直接注射携带ABCD1基因慢病毒载体方式进行。

摘要： 本发明涉及特异性mTOR抑制剂作为药物的新应用，具体用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良(X‑ALD)。本发明还涉及确定潜在可用于治疗和/或预防X‑ALD的化合物的方法。

摘要： 本发明公开了一种与肾上腺脑白质营养不良症相关的基因突变、检测该突变所使用的引物、探针、抗体和试剂盒。本发明为检测肾上腺脑白质营养不良症提供了一种新的方式。

摘要： 本发明公开了一种新的多肽——肾上腺脑白质营养不良相关蛋白10.78,编码此多肽的多核苷酸和经DNA重组技术产生这种多肽的方法。本发明还公开了此多肽用于诊治多种疾病的方法,如原发性高血压、消化性溃疡、肾病综合征、支气管哮喘、震颤麻痹等。本发明还公开了抗此多肽的拮抗剂及其诊治作用。本发明还公开了编码这种新的肾上腺脑白质营养不良相关蛋白10.78的多核苷酸的用途。