神经氨酸酶抑制剂

摘要： 流感是一种急性呼吸道疾病,由甲型、乙型和丙型等流感病毒引起。其中,甲型和乙型流感病毒可导致季节性流行甚至全球大流行。流感病毒神经氨酸酶(NA)是病毒复制、传播和发病机制中的关键酶,因而研发神经氨酸酶抑制剂(NAIs)是对抗流感感染的有效途径之一。在中国,许多用于清热解毒的中药单独使用或作为中药配方来治疗流感显示出良好的疗效,但如何从中药中快速分离出活性物质是一个难题。

摘要： 流行性感冒熟称流感,是一种由流感病毒引起的急性呼吸系统传染性疾病,人群普遍易感,尤以小儿多见,因起病急、进展快,若处理不当或不及时,极易引发肺炎、横纹肌溶解综合征、神经系统损伤等,严重时可发展为重型流感,直接危及生命[1]。因此,尽早治疗对改善患儿预后十分重要。奥司他韦是目前应用较为广泛的一种神经氨酸酶抑制剂,主要用于抗病毒治疗,早期使用可缓解症状、减少并发症、缩短病程、降低病死率[2]。但奥司他韦并非对所有患儿均有效,大部分学者主张对小儿流行性感冒使用中西联合治疗[3]。小儿解感颗粒是一种复方中成药,具有消炎止咳、清热解表功效,主要用于感冒发热、头痛鼻塞、咳嗽喷嚏和咽喉肿痛等[4]。有研究表明,两者联合应用可有效提高流行性感冒临床有效率,但具体机制尚不十分清楚[5]。

摘要： 本文合成了6个芳香族、氨基酸甲酯取代的奥司他韦衍生物,以及分离纯化得到奥司他韦降解杂质4个。它们均进行了神经氨酸酶(H1N1,H3N2和耐药株H5N1-H275Y)的体外活性测试。其中,化合物4c对H1N1亚型和H5N1-H275Y突变具有明显的抑制作用(IC_(50)分别为0.31±0.16和1.40±0.93μg·mL^(-1))。分子对接结果显示4c的酯基和氨基在430环入口附近与Arg118、Arg371、Tyr406和Thr439形成额外的氢键。本文所述的药物设计方法将有助于神经氨酸酶抑制剂前药的研究,化合物4c可进一步优化,为临床提供候选药物。

摘要： 目的 掌握2018-2020年吉林省内H3N2亚型流感流行株对金刚烷胺类药物以及神经氨酸酶抑制剂类药物的耐药情况,为流感的临床治疗及预防控制提供参考依据.方法 选取甲型H3N2亚型流感毒株34株,对M2和NA基因进行PCR扩增,测序后对耐药位点进行分析.结果 2018-2020年吉林省分离到流感毒株981株,其中甲型流感病毒毒株934株,乙型流感毒株47株.在分离到的甲型流感病毒毒株中,57.49％为H1N1pdm亚型毒株,39.61％为H3N2亚型毒株.对34株H3N2亚型流感病毒测序结果显示M2基因S31N耐药位点上发生了突变;在NA耐药相关基因位点E119V、Q136K、D151A、I222V、H274Y、R292K、N294S均未发生突变.结论 吉林省2018-2020年以甲型流感流行为主.34株甲型H3N2亚型流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药,但仍对神经氨酸酶抑制剂敏感.

摘要： 目的 分析河北省2017-2018年流感监测年度乙型Yamagata流感病毒对神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitor,NAI)的耐药情况,为流感的临床治疗及预防控制提供依据.方法 选取28株乙型Yamagata流感病毒,检测病毒对奥司他韦和扎那米韦的药物敏感性.选取14株乙型Yamagata流感病毒,提取核酸后对神经氨酸酶(neuraminidase,NA)基因进行PCR扩增,测序后对耐药位点进行分析.结果 选取的28株乙型Yamagata流感病毒全部对奥司他韦和扎那米韦敏感,对奥司他韦的半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)平均为13.93 nM(4.54～32.07 nM),对扎那米韦的IC50平均数为1.38 nM(0.14～5.61 nM).NA基因的全部耐药位点未发现耐药突变.结论 河北省2017-2018年流行的乙型Yamagata流感病毒对NAI类药物敏感.

摘要： 目的:总结儿童暴发性心肌炎(FM)的临床特点、诊治方法及疗效.方法:回顾性分析2013年1月至2020年12月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院收治的17例FM患儿的临床资料,包括一般资料、临床表现、辅助检查、治疗、并发症及预后等.结果:17例FM患儿中,男性8例,女性9例,年龄1～12岁4月,中位数年龄5.9岁;病程初期患儿常表现为消化道和呼吸道症状,就诊时10例发生心原性休克,9例发生心力衰竭,3例发生阿斯综合征,3例发生室性心动过速.17例患儿中,入院第1天15例(88.2％)血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高,12例(70.6％)血清超敏肌钙蛋白T (hs-cTnT)水平升高,11例(64.7％)血浆N末端B型脑钠肽(NT-proBNP)水平升高.17例患儿中5例置入临时起搏器,1例予体外膜肺氧合(ECMO)治疗.14例患儿予静脉免疫球蛋白,其中13例患儿予以足剂量糖皮质激素治疗.本组共治愈9例,治疗好转后要求出院3例,2例患儿于入院当天要求出院并且外院继续治疗(1例在外院心脏移植,1例在外院治疗痊愈),死亡3例.结论:FM患儿治愈率及好转率均较成人FM患者低,常以消化道和呼吸道症状为首发表现,表现形式多样,漏诊及误诊率较高,早期识别、积极治疗FM患儿极为重要.

摘要： 目的 分析河北省2017-2020年流感流行季节甲型H1N1流感病毒对神经氨酸酶抑制剂类药物(NAI)的耐药情况,为流感的预防控制提供依据.方法 选取2017-2020年流感流行季节37株甲型H1N1流感病毒毒株进行生物学耐药实验,使用荧光发光法检测病毒对奥司他韦和扎那米韦的药物敏感性.选取38株甲型H1N1流感病毒提取核酸后对神经氨酸酶NA基因进行PCR扩增,测序后对耐药位点进行分析.结果 选取的"A/河北新华/SWL1106/2017"对奥司他韦敏感性降低(IC50=30.98 nmol/L),其余36株甲型H1N1流感病毒全部对奥司他韦和扎那米韦敏感,对奥司他韦的半数抑制浓度(IC50)平均数为0.46 (0.07～1.14)nmol/L;对扎那米韦的IC50平均数为0.27 (0.07～0.85)nmol/L.序列分析发现1株发生了H275Y突变,为奥司他韦耐药株.结论 2017-2020年河北省流行的绝大部分甲型H1N1流感病毒对NAI类药物敏感.

摘要： 流感是一种具有高度传染性的呼吸道疾病.抗病毒药物在流感治疗中发挥了极重要的作用,但随着临床上为数不多的抗流感病毒药物的使用,病毒产生的耐药性大大削弱了其药效.因此,开发新颖的且通过不同机制发挥作用的新型抗流感病毒药物迫在眉睫.本文综述了流感病毒的主要特征,并总结了针对病毒功能蛋白及新潜在靶点的药物的研究进展,包括血凝素抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、依赖RNA的RNA聚合酶抑制剂、核衣壳蛋白抑制剂、M2离子通道蛋白抑制剂及宿主激酶抑制剂等.

摘要： 对上市药物扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦进行结构修饰,对化合物相应的氨基进行磷酰化,设计合成了10个新化合物.新化合物在酶水平和细胞水平均具有一定的抗流感病毒活性,化合物I-8在酶水平、化合物I-6在细胞水平具有和阳性对照药奥司他韦相当的活性.

摘要： 目的：分析2011—2012年中国甲型H3N2亚型流感病毒对神经氨酸酶抑制剂药物(NAI)的敏感性. 方法：所有待检流感毒株来自中国流感监测网络,该网络覆盖中国31个省份的408家网络实验室和554家哨点医院.本研究挑选了2011年1月1日至2012年12月31日采样分离的毒株,共1903株,其中经国家流感中心复核鉴定为甲型H3N2亚型流感病毒的毒株共721株,采用化学发光法检测其对奥司他韦和扎那米韦的敏感性.药物敏感参考毒株为A/Washington/01/2007(119E),奥司他韦耐药参考毒株为A/Texas/12/2007(E119V).采用t检验比较不同年份毒株对NAI敏感性的差异. 结果：A/Washington/01/2007对奥司他韦和扎那米韦的半数抑制浓度(IC50)值分别为(0.10±0.02)、(0.30±0.05)nmol/L,A/Texas/12/2007对奥司他韦和扎那米韦的IC50值分别为(4.27±1.60)、(0.20±0.03)nmol/L.721株甲型H3N2亚型流感病毒中,2011年132株,2012年589株.2011和2012年的甲型H3N2亚型毒株对奥司他韦的IC50值范围分别为0.04～0.62、0.02～0.95nmol/L,均在A/Washington/01/2007的IC50值10倍(1.00nmol/L)以内.2011和2012年的甲型H3N2亚型毒株对扎那米韦的IC50值范围分别为0.12～0.80、0.04～0.72nmol/L,均在A/Washington/01/2007的IC50值10倍(3.00nmol/L)以内. 结论：2011—2012年检测的中国甲型H3N2亚型流感毒株均对奥司他韦和扎那米韦敏感.

摘要： 目的：研究感染人的禽流感病毒H5N1神经氨酸酶突变1117V,1314V,1117V+1314V对神经氨酸酶抑制剂(NAIs)敏感性和神经氨酸酶(NA)活性的影响。方法：定点突变技术将变异位点引入禽流感病毒株A/Vietnam/1203/04 (H5N1)(VN 1203)的NA基因中,以A/WSN/33(H1N1)为背景,通过反向遗传学方法构建重组流感病毒,鸡胚传代增殖病毒,荧光定量评估病毒对NAIs的敏感性和NA活性(IC50值和Km,Ki值).结果：与野生株VN 1203相比,I117V使NA对奥司他韦敏感性降低(IC50值升高了17倍,Ki值升高了20倍),对扎那米韦敏感性无明显影响(IC50值升高了2倍,Ki值升高了3倍),NA活性降低(Km值升高了23倍).1314V对NAIs敏感性和NA活性均无明显影响.结论：初步结果认为NA突变I117V和I314V对感染人的禽流感病毒H5N1并不产生NAIs耐药,临床上仍然可以用奥司他韦或扎那米韦抗病毒治疗.

摘要： 采用本实验室提出的三维原子场全息作用矢量对37个环己烯类神经氨酸酶抑制剂进行结构参数化表征,采用逐步回归对变量进行筛选后运用偏最小二乘回归建立QSAR模型.模型的复相关系数(R2)、交互校验复相关系数(Q2 cum)和模型的拟和均方根误差（RMSEE）分别为 R2=0.862,Q2 cum =0.512,RMSEE =0.4821,模型具有良好的稳定性和预测能力.表明三维原子场全息作用矢量能较好地表征该类分子结构信息,值得进一步推广应用.

摘要： 目的:研究感染人的禽流感病毒H5N1神经氨酸酶突变I117V,I314V,I117V+I314V对神经氨酸酶抑制剂(NAIs)敏感性和神经氨酸酶(NA)活性的影响.方法:定点突变技术将变异位点引入禽流感病毒株A/Vietnam/1203/04(H5N1)(VN1203)的NA基因中,以A/WSN/33(H1N1)为背景,通过反向遗传学方法构建重组流感病毒,鸡胚传代增殖病毒,荧光定量评估病毒对NAIs的敏感性和NA活性(IC50值和Km,Ki值).结果:与野生株VN1203相比,I117V使NA对奥司他韦敏感性降低(IC50值升高了17倍,Ki值升高了20倍),对扎那米韦敏感性无明显影响(IC50值升高了2倍,Ki值升高了3倍)，NA活性降低(Km值升高了23倍)。I314V对NAIs敏感性和NA活性均无明显影响。结论:初步结果认为NA突变I117V和I314V对感染人的禽流感病毒H5N1并不产生NAIs耐药,临床上仍然可以用奥司他韦或扎那米韦抗病毒治疗.

摘要： 本文介绍了抗流感新药,流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦.并对它们进行了抗药性、药代动学、临床应用、安全性和面授性等临床药理学研究.

摘要： 目的：探讨人感染H7N9重症病毒性肺炎及继发多重耐药铜绿假单胞菌感染的治疗.方法：全程跟踪患者病情发展,参与治疗方案决策,阅读相关文献,分析治疗方案的合理性以及改进.结果：对于人感染H7N9禽流感导致的重症肺炎,发病48小时后予神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗仍有获益,推荐奥司他韦剂量加倍(150㎎)﹑疗程适当延长;对于继发多重耐药铜绿假单胞菌感染的治疗,生物被膜是细菌耐药产生的重要机制,临床治疗中不可忽视.结论：临床药师作为医疗团队的一员,在临床药物治疗中起重要作用,应积极参与临床治疗,优化药物治疗方案.

摘要： 本文对分离自海洋样品具有神经氨酸酶抑制活性的放线菌F1M09-1157进行初步的分类研究,其形态特征和16S rDNA序列分析表明该菌属于链孢囊菌属(Streptosporangium sp.)。采用硅胶柱色谱、凝胶层析以及高效制备液相对链抱囊菌FIM 09-1157发酵代谢产物进行分离纯化，获得活性化合物T1。理化性质和UV,MS以及1D和2D-NMR波谱分析结果表明化合物T1与链霉菌产生的硫内酷类化合物Thiotetromycin同质。本文首次报道了化合物T1体外神经氨酸酶抑制活性，其IC50值为92μmo1/L。

摘要： 流行性感冒(简称流感)是由流感病毒感染导致的一种急性呼吸道传染病.大多数患者预后良好,但部分患者(包括老年人、幼儿、孕产妇和慢性病患者)会发展成重症患者,出现肺炎表现呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭.对这部分患者的救治是流感防治的工作重点.近年来,随着新型抗病毒药物—神经氨酸酶抑制剂的开发使用,医生逐渐掌握了治疗重症流感患者的有力武器.rn 多项基础和临床研究证实:神经氨酸酶抑制剂可以有效抑制流感病毒复制，病程中早期应用，可以明显缩短患者病程，改善重症患者预后。因此WHO有关流感救治的指南明确建议患者(尤其是可能发展成重症)在发热48小时之内使用神经氨酸酶抑制剂。rn 因此早期抗病毒治疗可以改善流感重症患者的预后。

摘要： 帕拉米韦(peramivir),化学名为(±)-t-3-(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基-c-4-胍基-t-2-羟基环戊基-1-羧酸,是最近开发的一种新型环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂,能有效抑制流感病毒株的复制和传播,对包括由高致病性H5N1亚型禽流感病毒在内的多种流感病毒引起的流感都有良好的疗效。本工作借鉴Pooran Chand等合成帕拉米韦的技术路线,在国内率先合成了该药,并改进了其合成路线,提高了反应收率。随着软电离技术的成熟及应用,质谱分析日益成为有机合成过程分析的重要手段。本工作利用电喷雾电离(ESI)串联质谱技术,鉴定合成帕拉米韦关键中间体及目标化合物的化学结构,并监测各步反应的副产物,为快速改进帕拉米韦的合成工艺提供重要实验依据。

摘要： 病毒神经氨酸酶结晶结构的确证为抗流感药物的合理设计提供了有用的工具.借助于计算机辅助药物设计,合成筛选出一系列高效低毒的神经氨酸酶抑制剂,使抗流感药物的研究取得突破进展.除吸入剂Zanamivir和口服剂Oseltamivir获得FDA批准上市外,正在研究和开发中的病毒神经氨酸酶抑制剂类抗流感药物还有很多,本文就不同结构类型的神经氨酸酶抑制剂的研究进展综述。

摘要： 本发明涉及一种神经氨酸酶多肽抑制剂及其应用。本发明是针对流感病毒保守区域神经氨酸酶开发的多肽抑制剂，一系列多肽经过活性筛选、亲和力检测等检测，得到了多条亲和力高、活性强、稳定的多肽，为预防、处理、减轻或治疗流感病毒引起的疾病提供一种新的策略。

摘要： 本公开涉及一种药物递送系统，包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS配体(FASL)抑制剂、肿瘤坏死因子‑α(TNF‑α)或TNF受体(TNFR)抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、半胱氨酸‑天冬氨酸蛋白酶抑制剂，包括这些化合物的任何组合；以及任选的持续递送组分。这种类型的药物递送系统可用于治疗医学病症，例如遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜、视神经疾患或视神经变性；耳部疾病；神经系统或CNS疾患；或相关病症；或与血管或血液循环的闭塞或阻塞有关的病症，例如中风、心肌或肾梗死。还描述了药物、制造药物的方法、试剂盒和其他相关产品或方法。

摘要： 本公开涉及一种药物递送系统，所述药物递送系统包含神经营养剂、凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS配体(FASL)抑制剂、肿瘤坏死因子‑α(TNF‑α)或TNF受体(TNFR)抑制剂、线粒体肽、寡核苷酸、趋化因子抑制剂、或半胱氨酸‑天冬氨酸蛋白酶，包括这些化合物的任何组合；以及任选的持续递送组分。这种类型的药物递送系统可用于治疗医学病症，例如遗传性或与年龄相关的脉络膜、视网膜、视神经疾患或视神经变性；耳部疾病；神经系统或CNS疾患；或相关病症；或与血管或血液循环的闭塞或阻塞有关的病症，例如卒中、心肌或肾梗死。还描述了药物、制造药物的方法、试剂盒和其他相关产品或方法。

摘要： 发明一方面提供一种环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途，所述的环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物与神经氨酸酶抑制剂的具体定义见说明书。HPLC与结构确证研究显示，所述神经氨酸酶抑制剂的市售原研制剂中含有少量的所述环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物，而且所述环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物是导致所述神经氨酸酶抑制剂原研制剂引发神经精神不良反应的主要原因之一，因此对其加以控制对于提高药品质量并降低不良反应发生率至关重要。

摘要： 本发明公开了神经氨酸及神经氨酸酶抑制剂在慢性心力衰竭中的应用，属于心血管疾病的诊断、预防和治疗领域，本发明发现了一种新的生物标志物‑神经氨酸，并证实了神经氨酸在慢性心力衰竭中起诊断、预后生物标志物和危险分层的作用，以及其作为药物靶标在预防、缓解和/或改善慢性心力衰竭的作用；因此通过试剂盒检测神经氨酸水平，可用来预测和协助诊断慢性心力衰竭或评估慢性心力衰竭的预后，并通过药物控制神经氨酸水平，以对疾病进行更强化的诊断和后续治疗，获得有利的病程，在临床上有巨大的应用价值。

摘要： 本发明公开了神经氨酸酶及抑制剂在制备抑制肝脏糖异生的药物中的应用。已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又发现丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；体内试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂可以有效抑制肝脏中神经氨酸酶活性，进而抑制肝脏糖异生。综上可见，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备抑制肝脏糖异生的药物，用于治疗糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝。

摘要： 发明一方面提供一种环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途，所述的环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物与神经氨酸酶抑制剂的具体定义见说明书。HPLC与结构确证研究显示，所述神经氨酸酶抑制剂的市售原研制剂中含有少量的所述环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物，而且所述环己烯基‑DL‑天门冬氨酸衍生物是导致所述神经氨酸酶抑制剂原研制剂引发神经精神不良反应的主要原因之一，因此对其加以控制对于提高药品质量并降低不良反应发生率至关重要。

摘要： 本发明公开了神经氨酸及神经氨酸酶抑制剂在慢性心力衰竭中的应用，属于心血管疾病的诊断、预防和治疗领域，本发明发现了一种新的生物标志物‑神经氨酸，并证实了神经氨酸在慢性心力衰竭中起诊断、预后生物标志物和危险分层的作用，以及其作为药物靶标在预防、缓解和/或改善慢性心力衰竭的作用；因此通过试剂盒检测神经氨酸水平，可用来预测和协助诊断慢性心力衰竭或评估慢性心力衰竭的预后，并通过药物控制神经氨酸水平，以对疾病进行更强化的诊断和后续治疗，获得有利的病程，在临床上有巨大的应用价值。

摘要： 本发明公开了神经氨酸酶及抑制剂在制备抑制肝脏糖异生的药物中的应用。已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又发现丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；体内试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂可以有效抑制肝脏中神经氨酸酶活性，进而抑制肝脏糖异生。综上可见，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备抑制肝脏糖异生的药物，用于治疗糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝。

摘要： 本发明属于药物领域，具体涉及式(I)所示的神经氨酸酶抑制剂类化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物及其药物组合物在制备治疗和/或预防病毒性疾病或抑制神经氨酸酶活性的药物中的用途。本发明提供的化合物在体内可缓慢、持续、稳定地释放并达到长效目的。