直接凝血酶抑制剂

摘要： 抗凝是肺血栓栓塞症(PTE)的基础治疗,治疗儿童PTE时要求用药途径方便、采血监测抗凝药物活性的需求低.因儿童药物临床试验的限制,除经典的肝素、低分子肝素和华法林外,部分新型抗凝药物在国内仍属于儿童超说明书用药,应用经验多来自成人,长期治疗的安全性和有效性仍有待完善.近年来,新型抗凝药物(磺达肝奎钠、直接凝血酶抑制剂以及直接口服抗凝药物)完成了儿童临床试验,其对应的抗凝药物逆转剂也得到开发应用,新型抗凝药物在儿童PTE中应用具有潜在优势.未来,使用更方便、固定剂量、抗凝效果可预测、无需常规监测、出血风险少的新型抗凝药物很可能取代传统儿童PTE抗凝药物.

摘要： 达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂,通过抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,阻断凝血瀑布网络的最后步骤而抑制血栓的形成,相对于华法林半衰期较短,具有良好的剂效关系,用量的个体差异小,只需固定剂量服用,与食物和药物之间相互作用较少,通过口服,且无需常规检测凝血指标等优点,因而越来越多地被应用于临床。

摘要： 随着血栓栓塞病(TED)发病率的逐年增加,需使用抗凝药物对其进行预防和治疗.传统抗凝药物由于存在一些不足及副作用,导致TED的疗效及预后较差,再住院率逐年升高.因此,随着对TED的病理生理机制及抗凝药物药理作用特点的进一步探索研发,广大研究者针对凝血发生发展机制研发出诸多新型抗凝药物,其在治疗TED中明显优于传统抗凝药物.直接凝血酶抑制剂(DTI)及Xa因子(FXa)抑制剂是新型抗凝药物的两个典型代表,文中对上述两种新型抗凝药及其典型代表药物的药理作用特点及其研究进展进行综述.

摘要： 男性老年患者,2月份中风后恢复得挺好的,本来偏瘫严重的左侧肢体都已经基本恢复。但擅自停达比加群酯约10天,来院复查时发现原来梗死部位有新的血栓,这是不是跟药物停用相关?还是因为动脉狭窄粥样硬化的原因?患者再次出现血栓跟停药的关系很大。达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂,适用于有非瓣膜性心房颤动患者,能减低中风和全身栓塞的风险。

摘要： 目的 术前诊断肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者需要进行心脏外科手术时面临较大的挑战.本文旨在为HIT患者行心脏外科手术期间的抗凝策略提供新的选择.方法 回顾了近期本院3例术前诊断HIT、术中使用替代肝素抗凝实施心脏手术的患者的病历资料,结合近年来文献报道讨论了直接凝血酶抑制剂(DTI)中阿加曲班和比伐卢定在各种心脏外科手术中的使用方法和剂量、监测指标、安全性、有效性、临床效果和注意事项等.结果 3例患者手术均行全麻下非停跳冠状动脉旁路移植术(OPCAB),过程顺利,恢复良好,2例患者术后胸液量较多使用血制品.结论 在严密的抗凝监测下,阿加曲班和比伐卢定用于HIT患者心脏OPCAB是安全有效的.

摘要： 血管内血栓的形成是心肌梗死、不稳定心绞痛及肺栓塞等疾病发生的关键性因素,抗凝药则是目前主要的治疗手段之一.新型口服抗凝药有着疗效显著、使用方便、出血不良反应少等优点,该类药物的研发近年来受到了广泛的关注.研发中的新型口服抗凝药大多数为Ⅹa因子抑制剂(Eribaxaban、LY517717、Darexaban、Letaxaban和DX-9065a等)、直接凝血酶抑制剂AZD0837和Ⅸa因子抑制剂TTP889.本文就目前处于临床开发阶段的新型口服抗凝剂,从其结构、临床研究状态及作用特点等方面进行简要综述,以期为我国新型口服抗凝药的研发与上市前研究提供参考.

摘要： 急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）通常是指患者冠状动脉粥样硬化斑块发生糜烂或破裂,进而形成完全或不完全闭塞性血栓的一种最常见心血管疾病之一,临床上主要将其分为急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）以及不稳定型心绞痛（UA）三种类型。

摘要： 凝血酶处于凝血级联的重要位置,它在血小板活化和纤维蛋白生成中发挥重要作用.直接凝血酶抑制剂能够直接抑制凝血酶的活性,是一类非常有前景的抗血栓药物,本文对直接凝血酶抑制剂的研究进展进行综述.

摘要： 目的:重组双功能水蛭素(RGD-hirudin)是在野生型水蛭素分子的合理部位融入了Arg-Gly-Asp(RGD)序列融合在野生型水蛭素的合理部位,具有抗凝血酶、抗血小板聚集的双重功能.但是RGD-Hirudin是一种蛋白质,只能通过静脉注射给药,临床应用范围有限.以RGD-hirudin序列为基础,保留其C末端和N末端的功能氨基酸残基,利用分子模拟和同源建模技术设计具有抗凝活性的短肽(Direct Thrombin Inhibitor Peptide,DTIP),以利于皮下用药. 方法:利用同源建模和分子模拟,以RGD-hirudin的序列为基础,保留其功能氨基酸残基,借助分子模拟软件设计多肽类似物；利用毕赤酵母表达DTIP；经纯化后获得目的蛋白；利用毕赤酵母表达DTIP；经纯化后获得目的蛋白；凝血酶滴定法测定DTIP的抗凝活性；HPLC-MS测定DTIP的纯度、分子量,利用生物膜干涉技术测定凝血酶与DTIP的亲和力.在体外实验中,通过血栓弹力试验测定DTIP对血栓形成的抑制作用.大鼠皮下注射DTIP,比较给药前后部分凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time,aPTT),凝血酶原时间(Prothrombin Time,PT),凝血酶时间(Thrombin Time,TT)和凝血时间(Clotting Time)的变化.分别构建尾静脉注射肾上腺素和胶原诱导的急性肺栓塞模型和FeCl3损伤诱导的肠系膜微动脉血栓模型,研究DTIP预防血栓形成的药效学作用. 结果:利用同源建模设计出一条具有抗凝活性的短肽DTIP；DTIP抗凝比活性为7000ATU/mg,与凝血酶的亲和力为0.9μMol/L.体内和体外试验结果均显示DTIP显著延长aPTT、PT和TT,体内试验中,用药后,CT也显著延长,但不会引起出血.在急性肺栓塞模型中,DTIP显著提高小鼠存活率；在肠系膜微动脉血栓模型中,DTIP抑制血栓的形成. 结论:DTIP具有抗凝活性,且可以通过皮下注射的方式预防血栓的形成,可作为一种潜在的皮下注射直接凝血酶抑制剂进行更加深入的研究.

摘要： 传统抗凝药如肝素、低分子肝素和华法林由于存在各自缺点,临床应用受到限制.直接凝血酶抑制剂、FXa抑制剂及其他类型抗凝新药逐步用于临床或是进入临床验证阶段.本文对这些新型抗凝药的临床研究情况,抗凝机制以及临床试验进行综述.新型抗凝药物的出现为抗凝治疗提供了更多选择，但这些药物也存在潜在缺陷，大部分药物缺乏特异性解毒药，这对于半衰期较长的药物尤为突出，增加出血风险令人担忧;对于肾功能不全患者，应用主要经肾脏排泄的抗凝药物时易导致药物蓄积，增加出血风险，因此临床应用这些药物时应格外注意。

摘要： 心房颤动可增加患者脑卒中的风险,与非房颤患者相比,房颤患者卒中的发生风险升高近5倍,且房颤相关卒中致残和致死率均更高.因此,预防卒中是房颤综合管理策略中的重要内容.常用的抗凝药物华法林的循证证据充分,可降低脑卒中的发生率,但由于使用存在较大局限性,如个体差异大、需频繁监测、药物-药物/食物相互作用常见等,影响了其在临床实践中的应用.因此,临床上亟须一种安全、有效,且无须频繁监测、药物及食物间的相互作用更少的新型口服抗凝药物.rn 2010年10月19日，美国FDA批准了达比加群酯（dabigatran etexilate）用于降低非瓣膜性房颤患者卒中与全身性栓塞风险，成为美国五十多年来第一个新被批准的口服抗凝药物，此适应证也于2013年在中国获得批准。达比加群酯为一种前体药物，口服后在肝脏被酯酶转化为活性代谢产物直接凝血酶抑制剂达比加群而发挥抗凝血作用。本文就其药理作用、药动学、药物相互作用、临床研究以及不良反应等的最新研究进展进行综述，旨在为临床用药提供参考。rn 达比加群酯作为一种新型的口服直接凝血酶抑制剂，恒定剂量给药时即可发挥稳定强效的抗凝作用，无需特殊用药监测，药物相互作用少，其出现正好弥补了华法林的不足。随着对达比加群酯研究和认识的不断加深，达比加群酯抗凝的有效性及安全性将得到进一步的临床验证。

摘要： 本发明公开了一种多肽微阵列芯片在血浆中检测凝血酶活性及筛选凝血酶抑制剂的方法，解决了现有分析化学中凝血酶的检测方法不适用于血液凝结环境中凝血酶的检测及凝血酶抑制剂的筛选的技术问题。本发明将多肽微阵列芯片与激活的血浆或者与含有凝血酶抑制剂的激活的血浆在36-38°C反应40min以上，然后与亲和素反应1h以上，再与多肽修饰的金纳米粒子反应1h以上，检测多肽微阵列芯片上金纳米粒子的共振光散射信号，实现凝血酶活性的检测及凝血酶抑制剂的筛选。本发明可直接在血浆中检测凝血酶活性，初步区分普通血浆、高凝血浆和低凝血浆；并且在血液凝结环境下，筛选凝血酶抑制剂，为凝血酶抑制剂类药物的开发和应用提供基础。

摘要： 本发明涉及羧肽酶U(CPU)的抑制剂和凝血酶抑制剂与可药用辅剂、稀释剂或载体相混合的药物制剂，以及多部分的试剂盒，治疗方法和所述制剂用于治疗其中需要或期望CPU抑制和/或凝血酶抑制的病症中的应用。

摘要： 一种检测凝血酶、类凝血酶及凝血酶抑制剂的纤维蛋白原平板方法，使用琼脂糖与纤维蛋白原制作成纤维蛋白原琼脂平板，通过标准品及检品在该平板上的扩散反应作定量检测。本发明的检测凝血酶、类凝血酶及凝血酶抑制剂的纤维蛋白原平板法，操作简便、直观、稳定、敏感度高(检测到每毫升0.15酶活力单位)，不受检品浊度或颜色干扰，成本低廉。在普通实验室中只要有恒温箱即可实施，是一种易于推广使用的实验方法。

摘要： 本发明公开了多肽微阵列芯片在血浆中检测凝血酶活性及筛选凝血酶抑制剂的方法，涉及多肽微阵列芯片技术领域。该多肽微阵列芯片在血浆中检测凝血酶活性，S1：将多肽微阵列芯片与激活的血浆在一起放置反应，反应的温度保持在三十度到三十六度之间，反应时间保持在一小时以上，S2：抑制剂检测将不同浓度的抑制剂分别与凝血酶溶液(30U/mL)、加标血清(含30U/mL凝血酶)或血浆混合,血清或血浆的使用浓度为33%,将混合溶液与芯片37°C反应1h，依次用含0.1%(V/V)Triton X‑100的洗涤液‑I、洗涤液‑II和超纯水洗涤芯片3次，旋干。

摘要： 本发明提供了一种用于检测凝血酶活性及凝血酶抑制剂活性的荧光传感器及其制备方法与应用，所述荧光传感器包括由聚集诱导发光探针与凝血酶发色底物交联得到的纳米颗粒。本发明提供的荧光传感器制备简单、反应条件温和，且成本低廉，易于批量制备，既可用于检测凝血酶活性又可用于凝血酶抑制剂活性的检测，进而也可用于药物中抗凝血组分的筛选，相较于现有技术的检测或筛选方法而言具有成本低、简单、快速、高效的优势。

摘要： 本发明公开了一种多肽微阵列芯片在血浆中检测凝血酶活性及筛选凝血酶抑制剂的方法，解决了现有分析化学中凝血酶的检测方法不适用于血液凝结环境中凝血酶的检测及凝血酶抑制剂的筛选的技术问题。本发明将多肽微阵列芯片与激活的血浆或者与含有凝血酶抑制剂的激活的血浆在36-38°C反应40min以上，然后与亲和素反应1h以上，再与多肽修饰的金纳米粒子反应1h以上，检测多肽微阵列芯片上金纳米粒子的共振光散射信号，实现凝血酶活性的检测及凝血酶抑制剂的筛选。本发明可直接在血浆中检测凝血酶活性，初步区分普通血浆、高凝血浆和低凝血浆；并且在血液凝结环境下，筛选凝血酶抑制剂，为凝血酶抑制剂类药物的开发和应用提供基础。

摘要： 本发明提供一种降低血纤维蛋白原活性的凝血酶衍生物及其制造方法，以及降低血纤维蛋白原活性的去水凝血酶衍生物及其制造方法。还提供凝血酶的羧基被修饰了的凝血酶衍生物。由于该凝血酶衍生物对于血纤维蛋白原的亲和性下降，所以作为血小板凝聚诱导组合物、进而临床检查用等的特异凝固反应试剂而利用。另外，将去水凝血酶作为配位体，通过与羧基结合的亲和色谱，可以高选择地精制血液凝固第VIII因子，另外修饰了羧基的去水凝血酶衍生物与以往的去水凝血酶比较少量就可以产生充分的抗血栓效果，所以可以利用在血栓形成抑制剂。

摘要： 与天然凝血酶相比在序列上有如下不同的凝血酶突变蛋白质(a)Ala取代Gly,Gly位于序列环境Tyr-Gly-Phe并占据天然人类凝血酶原第558位(序列号14);(b)下列残基中至少一个取代或缺失(b1)位于序列环境Ala-His-Cys并占据天然人类凝血酶原第363位(序列号14)的His;(b2)位于序列环境Arg-Asp-Ile并占据天然人类凝血酶原第419位(序列号14)的Asp;(b3)位于序列环境Asp-Ser-Gly并占据天然人类凝血酶原第525位(序列号14)的Ser;用作解毒剂。

摘要： 本发明涉及羧肽酶U(CPU)的抑制剂和凝血酶抑制剂与可药用辅剂、稀释剂或载体相混合的药物制剂,以及多部分的试剂盒,治疗方法和所述制剂用于治疗其中需要或期望CPU抑制和/或凝血酶抑制的病症中的应用。

摘要： 本发明属生物技术领域，涉及直接凝血酶抑制剂多肽及其用途。本发明在RGD‑Hirudin的结构基础上，将其分子截短，获得直接凝血酶抑制剂小分子多肽Peptide 1和Peptide 2；经测试及动物实验，结果表明，所述多肽Peptide 1和Peptide2为凝血酶直接抑制剂，具有抗凝血酶活性，其药物作用靶点明确，对其它凝血因子没有作用，可进一步制备口服或皮下缓释抗凝药物，尤其适用于预防血栓性疾病；本发明所述多肽还可作为直接凝血酶抑制剂的候选药物进行深入研究，为开发出新型直接凝血酶抑制剂奠定基础。