激酶抑制剂

摘要： 4-氨基-3-氟苯酚(2)和4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(3)经亲核取代反应制得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4);4与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯(5)缩合得4-[4-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(6);6再用丙酮/水重结晶制得瑞戈非尼(1),其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR、MS(ESI)和元素分析确证,晶型与原研一致。按优化后的合成工艺进行公斤级规模放大,产品总收率48.5%(以3计),纯度99.86%。

摘要： 蛋白激酶家族是一类通过催化蛋白质磷酸化发挥重要功能的激酶总称,其在调节细胞蛋白质酶的活性、功能、定位、半衰期、与其他蛋白质或配体的相互作用及细胞间和细胞内信号转导过程中发挥重要生理功能。蛋白激酶家族包含538个成员,最主要由丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基等组成,学者们对它们进行了广泛的研究,发现蛋白激酶分为酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶和伪激酶,其中丝氨酸/苏氨酸激酶因其包含磷酸化酪氨酸残基,被称为双特异性蛋白激酶。

摘要： 对采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法测定枸橼酸托法替布有关物质的方法进行研究.用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,采用C18柱(150 mm×4.6 mm,3.5滋m)或效能相当的色谱柱;以0.01 mol/L磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相进行梯度洗脱,流速为0.8 mL/min;柱温箱温度为45°C,检测波长为216 nm.在该色谱条件下,枸橼酸托法替布与各杂质分离效果良好(R>1.5),检测限为供试品质量浓度的0.010％,定量限为供试品质量浓度的0.020％,在0.0296～1.4801滋g/mL范围内,质量浓度与峰面积成线性关系(R=0.9999),且辅料对主药的测定无干扰.该方法色谱条件简单、检测快速准确稳定,且专属性良好,可用于枸橼酸托法替布有关物质的测定.

摘要： 恶性黑色素瘤(malignant melanoma)是一种多发生于皮肤的高度恶性肿瘤,发病率正逐步升高,为皮肤的首位致死性疾病.常规的治疗方法包括手术、化疗、放疗、热疗及免疫治疗等.目前用于恶性黑色素瘤免疫和靶向治疗的药物包括细胞因子、激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂等,本文对上述药物的应用、疗效及安全性等进行综述.

摘要： 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物是抗病毒药瑞德西韦和多种激酶抑制剂的活性部分和关键合成子.本文综述了近年来合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物的主要方法,并对今后的研究方向进行了展望.

摘要： AL8326是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,目前正处于临床研究中,手性化合物(-)AL8326能发挥更好的治疗效果。以10-(苯基甲基)-5,8-二氧杂-10-氮杂[2.0.4.3]十一烷为起始原料,采用(-)-α-苯乙胺作为化学拆分剂制备了手性化合物(-)AL8326的重要关键中间体,即目标化合物,GC纯度大于99%,总产率达16.8%,其化学结构经MS、^(1)HNMR和^(13)CNMR确证。探讨了还原反应中硼氢化钠的用量对中间体5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇产率的影响,当n(硼氢化钠)∶n(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-酮)=0.75∶1时,还原反应产率最高,达到90.9%。考察了脱苄反应中甲酸铵及钯碳的用量对目标化合物产率的影响,当n(甲酸铵)∶n((-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇)=2.0∶1、钯碳用量为(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的0.4倍时,脱苄反应产率最佳,可达到85.0%。实验结果表明此方法操作简单、反应条件温和、适用工业生产。

摘要： 肿瘤、 癌症已是目前威胁人类健康的头号杀手,传统细胞毒类药物对人体健康组织伤害较大,新的、 低毒的特异性药物开发备受关注.靛玉红类药物具有低细胞毒性和出色激酶抑制活性,从蛋白质的转录与合成阶段抑制肿瘤细胞增值,表现出优异的抗肿瘤活性,且可通过结构修饰用于多种疾病的治疗药物.本文系统总结了近十几年来靛玉红类化合物的合成方法及改进、 生物活性与构效关系以及作为多种蛋白激酶(CDKs、GSK-3等)抑制剂的抑制效果.

摘要： 目的：Aurora-A激酶抑制剂VX-680抗舌鳞癌细胞SCC-25移植瘤的作用及可能机制。rn 方法：以人舌鳞状细胞癌SCC-25细胞株建立细胞系，将其接种于裸小鼠头颈背部皮下，建立移植瘤模型。模型动物随机分为3组，为VX-680处理组(A组)、二甲基亚(DMSO)对照组(B组)和生理盐水(NS)对照组(C组)，分别是12只、11只和11只。A组按75m妙g标准在瘤体瘤周多点注射注射VX-680,B组和C组则瘤体内注射等容积的DMSO和NS，每天2次给药，连续2周。观察移植瘤生长曲线，处理结束后1周，取瘤体称重，计算抑瘤率;动物瘤体大小进行单因素方差分析;免疫组织化学、Western-blot方法检测各组中Aurora-A的表达差异;Tunel法检测各组肿瘤细胞的凋亡水平。所有统计数据最后用SPSS15.0统计软件分析。rn 结果：1. SCC-25细胞悬液接种成瘤率为100%。单因素方差分析结果表明A,B,C三组的体积的分别为(895.76±335.61)mm3,(1599.48±899.12) mm3,(2097.241680.85)mm3,A组瘤体体积与B或C组的差异有统计学意义，P均<0.0102.Aurora-A在3组中的总体表达阳性率为58.82%，其中在A组的表达阳性率为25%，明显低于B组的72.73%和C组的81.82%,Y2检验结果表明A组与B或C两组中Aurora-A表达的阳性率差异有统计学意义，P均<0.0103.免疫组织化学和Western-blot的检测结果显示A组中Aurora-A的表达强度明显低于B组和C组。4.Tunel法检测三组的肿瘤细胞凋亡水平结果显示，A,B,C只组中肿瘤细胞的凋亡指数的均数±标准差分别为为7.02±1.76,2.7910.68和2.53±0.49。经Kruskal-Wallis秩和检验，A组与B,C两组比较有统计学差异，P均<0.001。5.三组肿瘤组织瘤体体积与凋亡指数的Spearman相关性分析得出，有统计学意义，P<0.001,y=-0.660。rn 结论1.Aurora-A激酶抑制剂VX-680促进舌鳞癌移植瘤细胞的凋亡，明显抑制舌鳞癌移植瘤的生长。2. Aurora-A有望作为舌鳞癌分子靶向治疗的靶点之一。

摘要： 本实验室自行开发了一种高选择性泛极光激酶抑制剂,VI-007,再先前研究中已充分证明其对肿瘤细胞细胞的毒性,尤其对肝癌细胞SMMC-7721和HepG2细胞具有良好的抑制作用.目的:本实验室通过将VI-007与超顺磁性Fe3O4@OA纳米粒子结合,开发了一种载药纳米粒子的药物投递系统,可以增加药物在细胞内的富集,提高药物对细胞的杀伤力.并且通过对细胞内活性氧含量的检测,可以获知此载药系统可以很大程度上增加细胞内活性氧ROS的产生,而ROS可以引发细胞损伤,增强对细胞杀伤力.方法:载药纳米粒子的药物投递系统通过溶剂分散法制得,制得的药物投递系统中药物的浓度及铁的浓度都是通过紫外分光光度计检测.细胞毒性测试通过cck-8试剂盒检测,细胞透射电镜观察铁在细胞中的富集部位.普鲁士蓝染观察铁在细胞中的富集,从而间接推测药物在细胞中的含量.活性氧含量的检测都是通过流式细胞仪进行检测.结果:制作载药投递系统之前和之后的药物含量检测显示药物载药量超过90％,材料电镜图显示磁性纳米粒子表面包裹成功.细胞毒性检测显示,和单纯药物及单纯纳米粒子相比,载药纳米投递系统可以显著增加对细胞的杀伤力,尤其是药物浓度比较高时.普鲁士蓝染显示载药纳米投递系统处理的细胞组细胞数量受到明显抑制,相比阴性及单纯药物和纳米粒子的组别,形态变大并且更加不规则,细胞内铁含量也明显增多.间接显示,进入细胞的药物量增多.流式细胞仪检测结果显示,载药纳米投递系统可以大幅度增加细胞活性氧的产生.讨论:溶剂分散法是一种相对简单的药物包裹方法,VI-007溶解性好,具有很好的载封率.可以明显增强药物对细胞的杀伤力.增加药物在细胞中的富集.大大提高细胞内活性氧的产生.

摘要： ATP结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白)的过表达和肿瘤干细胞的富集严重影响了肿瘤病人的化疗效果.本文旨在探讨一种新型的Aurora激酶抑制剂CCT129202在体内外增强传统化疗药物对肿瘤多药耐药细胞和肿瘤干细胞的杀伤,逆转肿瘤多药耐药现象及其与ABC转运蛋白的相互作用机制.

摘要： 慢慢性淋巴细胞白血病(CLL)是临床病程的异质性的疾病,有些病人惰性病程,患者多年不需要治疗,还有些病人从诊断时需要治疗,侵袭性进展,很快出现复发.改进的预测工具使对患者预后的预测越来越可靠.在存在CLL的某些遗传或临床特征的情况下,一些生物标记也允许选择更特异活性更高的治疗方法.在这些标志物中,TP53功能障碍,年龄,合并症的存在和免疫球蛋白重链可变区基因突变,或血清标志物如b2-微球蛋白在多项前瞻性试验中显示出独立的预后因素.在过去的十年中,已经有了多种新型的生物试剂.口服激酶抑制剂或Bcl-2拮抗剂的出现已经提供了可接受毒性的有效治疗选择.这篇文章总结了目前的可用治疗方案,并提出一种CLL一线治疗的综合分析.

摘要： 甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤,以分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)最为常见.DTC包括甲状腺乳头状癌(papilary thyroid carcinoma,PTC)和甲状腺滤泡状癌(folhcular thyroid carcinoma,FTC).通过甲状腺全切或次全切术、放射性碘(131I)和口服TSH抑制剂量的甲状腺素联合治疗,多数DTC患者可以取得较好的治疗效果,其中PTC患者的10年生存率达93％,FTC患者的10年生存率达85％.尽管多数DTC患者预后良好,仍然有2％的PTC患者和6％的FTC患者在初次就诊时即有远处转移,另有10％～15％的患者随着病情演变发生远处转移.由于多种机制的影响,肿瘤的原发灶和转移灶在治疗过程或疾病自然进展过程中失去分化表型,局部侵袭性和远处转移能力增强,摄碘率降低,不再适于131I治疗.131I治疗后1年内出现进展或131I全身显像有至少一个非摄碘病灶的DTC被定义为RAIR-DTC(radioactive iodine-refractory,DTC).目前对于碘难治性甲状腺癌尚无有效治疗方法,患者预期生存时间仅为2.5～3.5年.传统的细胞毒性化疗药中,仅阿霉素具有一定的治疗作用,但疗效非常有限.碘难治性甲状腺癌的治疗是个难点，需要核医学科、肿瘤内科、放射科、外科的多学科协作。随着研究的日渐深入，分子靶向治疗也有望在碘难治性甲状腺癌的治疗中发挥更重要的作用。结果可见，索拉非尼等多激酶抑制剂显示出了令人鼓舞的治疗效果。多种靶向药物的联合应用亦是一种值得研究的治疗策略，目前已有数个评价联合治疗效果的B期试验已完成或正在进行中。由于遗传上的异质性，每个患者的基因谱不尽相同，这就需要根据患者的情况设计出不同的治疗方案，做到个体化治疗。

摘要： 目的：神经母细胞瘤(NB)是儿童最为常见的颅外实体肿瘤之一,通常在婴儿期发病.诊断时多数属高危患者患者,对化疗耐受,死亡率高.ALK基因是近几年发现与NB发病相关的基因.本研究对84例NB患者ALK基因异常的分子机制的进行了探讨,同时对ALK基因活化与N-myc基因扩增和Akt/mTOR通路活化的关系进行了分析.方法：直接DNA-PCR扩增和测序检测ALK激酶区域点突变,FISH方法检测ALK和N-myc基因扩增.免疫组化方法检测ALK,磷酸化ALK,磷酸化mTOR,磷酸化AKT,磷酸化4E-BP1以及磷酸化p70S6K的表达.结果：ALK基因点图标导致ALK和磷酸化ALK蛋白的高表达,并激活下游的AKT/mTOR信号通路.发现15例患者同时有ALK和N-myc基因的扩增,他们预后差.生存分析发现高表达ALK,磷酸化ALK,磷酸化AKT,磷酸化p70S6K蛋白,以及N-myc基因的扩增具有预后意义,其中磷酸化ALK,磷酸化AKT和N-myc基因的扩增具有独立的预后意义.结论：结果发现ALK和磷酸化ALK蛋白的高表达是NB中新的预后因素.免疫组化方法检测ALK蛋白异常有助于评价NB的预后,同时提供了ALK激酶抑制剂治疗NB的理论依据.

摘要： 目的：探讨TGF-β1诱导皮肤成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化的可能途径和调控机制。rn 方法：将小鼠皮肤成纤维细胞(野生型和Smad 3 Knockout型)分为9组：野生型FB组、野生型FB+TGF-β1组、野生型FB+SB 431542组、野生型FB+SB 431542+TGF-β1组、Smad 3 KO FB组、Smad 3 KO FB+TGF-β1组、野生型FB+SB 203580+TGF-β1组、野生型FB+PD 98059+TGF—β1组和野生型FB+SP600 125+TGF-β1组。各组细胞经同步化处理后，直接以TGF—β1刺激或经上述各激酶抑制剂预处理后再以TGF-β1刺激。收集细胞，一部分以单细胞RT—PCR检测α—SMA阳性表达百分比，另一部分细胞抽提总RNA后采用实时荧光定量RT—PCR检测α—SMA的表达水平变化。rn 结果：Smad 3KO组与SB 431542组的α-SMA表达水平和阳性百分比显著升高(Smad 3 KO FB组vs野生型FB组;野生型FB+SB 431542+TGF-β1组vs野生型FB+SB 431542组;Smad 3 KO FB+TGF-β1组vs Smad 3 KO FB组，P<0.01)，而SB 203580组和SP600125组中α-SMA表达水平和阳性百分比升高的作用则被显著抑制(野生型FB+SB 203580+TGF—β1组、野生型FB+SP 600125+TGF—β1组vs野生型FB+TGF-β1组，P<0.05)。rn 结论：在TGF—β1诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化过程中，Smad3途径介导抑制作用，而p38/MAPK、JNK/MAPK途径则介导正向调节作用。

摘要： 探讨PI3K/Akt/mTOR双靶点抑制剂NVP-BEZ235在体外对肝癌HepG2细胞增殖、凋亡及侵袭转移的影响.结果表明NVP-BEZ235可抑制肝癌HepG2细胞的增殖及侵袭转移，促进其凋亡和阻滞细胞在G0/G1期并降低MMP-2表达，预示着可以利用NVP-BEZ235来间接抑制肝癌的复发和转移。

摘要： 探讨PI3K/Akt/mTOR双靶点抑制剂NVP-BEZ235在体外对肝癌HepG2细胞增殖、凋亡及侵袭转移的影响.结果表明NVP-BEZ235可抑制肝癌HepG2细胞的增殖及侵袭转移，促进其凋亡和阻滞细胞在G0/G1期并降低MMP-2表达，预示着可以利用NVP-BEZ235来间接抑制肝癌的复发和转移。

摘要： 探讨PI3K/Akt/mTOR双靶点抑制剂NVP-BEZ235在体外对肝癌HepG2细胞增殖、凋亡及侵袭转移的影响.结果表明NVP-BEZ235可抑制肝癌HepG2细胞的增殖及侵袭转移，促进其凋亡和阻滞细胞在G0/G1期并降低MMP-2表达，预示着可以利用NVP-BEZ235来间接抑制肝癌的复发和转移。

摘要： 本公开提供了可用作PI3K蛋白激酶调节剂，特别是用作PI3Kδ和/或γ蛋白激酶调节剂的新型化合物(I)。本公开还提供了用于制备PI3K蛋白激酶调节剂的方法、含有它们的药物组合物、以及使用它们治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

摘要： 本公开提供了可用作PI3K蛋白激酶调节剂，特别是用作PI3Kδ和/或γ蛋白激酶调节剂的新型化合物(I)。本公开还提供了用于制备PI3K蛋白激酶调节剂的方法、含有它们的药物组合物、以及使用它们治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

摘要： 本发明涉及用诸如微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或PI3K抑制剂的药物与针对HLA‑DR或Trop‑2的抗体或免疫缀合物进行的组合疗法。当使用免疫缀合物时，它们优选地并有SN‑38或pro‑2PDOX。免疫缀合物可以介于1 mg/kg与18 mg/kg之间，优选是4、6、8、9、10、12、16或18 mg/kg，更优选是8或10 mg/kg的剂量施用。组合疗法可使实体肿瘤尺寸降低，降低或消除转移，并且有效治疗对标准疗法诸如放射疗法、化学疗法或免疫疗法具有抗性的癌症。优选地，组合疗法对抑制肿瘤生长具有累加作用。最优选地，组合疗法对抑制肿瘤生长具有协同作用。

摘要： 本发明涉及一种含有组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。

摘要： 本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多靶点激酶抑制剂和含多靶点激酶抑制剂的药物组合物，还涉及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用。本发明提供的多靶点激酶抑制剂的结构通式如式(Ⅰ)所示，其中，R的结构选自式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(f)、式(d)，多靶点激酶抑制剂能有效抑制RET、VEGFR3和PDGFRA的酶活性，可有效治疗受多靶点激酶调控并与所述多靶点激酶信号转导途径异常相关的疾病，包括乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈的癌症和它们的远端转移癌，以及淋巴瘤、肉瘤和白血病等。本发明的药物组合物的活性成分包括多靶点激酶抑制剂，其在组合物中的重量百分含量为1％～50％。。

摘要： 本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。本发明的酪氨酸激酶抑制剂具有下式(I)或(II)所示的结构：

摘要： 本发明涉及用诸如微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或PI3K抑制剂的药物与针对HLA‑DR或Trop‑2的抗体或免疫缀合物进行的组合疗法。当使用免疫缀合物时，它们优选地并有SN‑38或pro‑2PDOX。免疫缀合物可以介于1 mg/kg与18 mg/kg之间，优选是4、6、8、9、10、12、16或18 mg/kg，更优选是8或10 mg/kg的剂量施用。组合疗法可使实体肿瘤尺寸降低，降低或消除转移，并且有效治疗对标准疗法诸如放射疗法、化学疗法或免疫疗法具有抗性的癌症。优选地，组合疗法对抑制肿瘤生长具有累加作用。最优选地，组合疗法对抑制肿瘤生长具有协同作用。

摘要： 本发明涉及PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂。本公开提供了可用作PI3K蛋白激酶调节剂，特别是用作PI3K δ和/或γ蛋白激酶调节剂的新型化合物(I)。本公开还提供了用于制备PI3K蛋白激酶调节剂的方法、含有它们的药物组合物、以及使用它们治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

摘要： 本发明涉及一种含有组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、肝细胞生长因子受体(cMet)抑制剂与表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。

摘要： 本发明涉及药物组合，所述药物组合包含(a)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂以及(b)周期素D激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，具体地用于治疗癌症，具体地肺癌。本发明还涉及此类组合用于在制备用于治疗癌症的药物中的用途；用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；包含此类组合和所述组合的商业包装的药物组合物。