最大耐受剂量

摘要： 目的:通过比较飞机草叶、茎、全草3个部位12种提取物对小鼠的急性毒性及对细胞的毒性作用,进行飞机草毒理学观察与评价。方法:采用半数致死剂量法(LD_(50))与最大给药量法,对小鼠进行灌胃给药,连续7d观察记录各组小鼠的急性毒性症状,实验结束后检测小鼠的血液学改变,并处死小鼠,对肝、肺、肾进行HE染色,观察病理组织学改变;通过CCK-8试剂检测飞机草各部位提取组分对Vero细胞的生长抑制作用。结果:飞机草叶甲醇提取物、叶乙醇提取物、叶丙酮提取物、叶水提取物、茎甲醇提取物、茎乙醇提取物、茎水提取物、全草甲醇提取物、全草乙醇提取物、全草水提取物的最大耐受剂量(MTD)值分别为35.2 g/kg、48.4 g/kg、25.44 g/kg、73.2 g/kg、34.8 g/kg、41.2 g/kg、58.8 g/kg、32.4 g/kg、44 g/kg、64 g/kg;飞机草茎丙酮的LD_(50)为25.29 g/kg,95%的可信限为(22.54~28.38),飞机草全草丙酮的LD_(50)为23.96 g/kg,95%的可信限为(21.35-26.88)。飞机草的12种提取物可造成小鼠的飞机草叶、茎、全草各提取组分对细胞增殖均有不同程度的抑制作用。结论:根据我国急性毒性剂量分级标准,飞机草各部位提取组分对小鼠实际无毒,但大剂量给药后,可造成小鼠的血液学变化及肝、肺、肾的病理损伤。此外,飞机草叶水提取物、茎水提取物、全草水提取物对细胞毒性最小。

摘要： 目的探讨氯喹(CQ)在Ⅳ期胶质母细胞瘤(GBM)术后同步放化疗(CCRT)中应用的最大耐受剂量(MTD)、药代动力学及对总生存期(OS)的影响。方法采用简单随机分组法将36例Ⅳ期GBM患者分为试验组(n=18)和对照组(n=18)。对照组患者术后接受替莫唑胺(TMZ)联合放疗的CCRT,试验组患者在对照组的基础上联合CQ治疗。试验组CQ试验包括:采用贝叶斯最优区间(BOIN)设计并确定MTD和采用液相色谱-串联质谱法计算药代动力学参数。比较试验组中不同表皮生长因子受体(EGFR)表达情况患者的临床特征及生存情况,比较试验组和对照组患者的临床特征及生存情况。结果按照BOIN设计将试验组18例患者平均分为3组,每日CQ剂量分别为100、200、300 mg,最终确定200 mg为MTD。200 mg CQ组患者药代动力学主要参数:达峰时间(t_(max))为0.41(0.12~0.85)h,末端消除半衰期(t_(1/2))为(1.73±0.54)h,消除速率常数(λ_(Z))为(0.37±0.05)。试验组中EGFR(+、++、+++)患者的中位OS长于EGFR(-)患者(P=0.034),试验组患者的中位OS长于对照组(P=0.013)。结论CQ在体内吸收、消除较快。CQ联合CCRT延长了Ⅳ期GBM患者的OS,尤其是对于EGFR(+、++、+++)患者,CQ具有重要的临床价值。

摘要： 前蛋白转化酶枯草溶菌素9(the proprotein convertase subtilis lysin 9,PCSK9)抑制剂作为目前最强效的降胆固醇药物,是降脂治疗领域的重大突破,在多个临床研究中展示出了明确的心血管保护作用。无论是与他汀和(或)胆固醇吸收抑制剂联用,还是单独应用PCSK9抑制剂,都能够有效地降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipopro-tein cholesterol,LDL-C)水平,从而减少动脉粥样硬化性心血管病的风险。循证医学证据表明,无论基线LDL-C水平如何,急性心肌梗死尤其是急性ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction,STEMI)的患者,即使接受了急诊经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗,也有必要接受最大耐受剂量的强化降脂治疗。

摘要： 目的:介绍一种新颖的Ⅰ期临床试验模型辅助设计方法--贝叶斯最优区间设计(BOIN Design,Bayesian optimal interval design),包括其实施流程、实际应用等,并评价其表现。方法:在贝叶斯理论框架下,BOIN设计以最小化错误决策概率为目的,推导需增减剂量时的容忍毒性边界值,并通过比较实际毒性率与该边界值决定剂量转变。以真实案例详解其实施流程。通过与现有设计方法的对比评价BOIN的表现。结果:BOIN设计具有最优化、安全、稳健、简单实用等性质。模拟实验表明,BOIN设计能够更精准地识别最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)。结论:BOIN设计具有与基于模型设计相仿的统计学表现,同时更加简练、易于实施且更易于满足特定的安全需求。BOIN设计在国外已经广泛应用于不同类型的癌症研究,是值得推广的Ⅰ期临床试验剂量探索的新方法。

摘要： 无痛及舒适化诊疗等技术的提出,使局部麻醉药物在临床的应用更加广泛,尤其是在儿童口腔诊疗中的应用.儿童生长发育与成人存在较大的生理差异,在疼痛控制和局部麻醉药物的应用与成人不同.本文就国内外学者关于各类局部麻醉药物在儿童口腔局部麻醉应用中的系统毒性、最大推荐剂量以及舒适化麻醉方法进行综述,旨在为儿童口腔医生临床应用局部麻醉药物提供帮助.

摘要： 本文回顾性剖析了抗癌药Ⅰ期临床试验的相关概念实质,阐明传统"3+3"剂量爬坡设计的局限及连续重评估方法(Continual reassessment method,CRM)的优势,对Ⅰ期临床试验中基于单参数功效模型的CRM、贝叶斯模型平均CRM、数据增强CRM、时间-事件CRM、分数CRM及其应用分别进行了详细解析,最后就CRM的试验设计流程进行了系统性概括,旨在为我国抗癌药Ⅰ期临床试验设计的方法学提供参考.

摘要： 目的 介绍国外新出现的贝叶斯最优区间(Bayesian optimal interval,BOIN)设计的原理、方法、统计特性及应用优势,为提升我国Ⅰ期临床试验统计学设计水平提供新方法.方法 BOIN方法在贝叶斯框架下,以决策错误率最小为目标确定剂量增减、维持的决策界值.该方法具有长期记忆一致性以及大样本下收敛于目标毒性对应剂量的性质.结果 BOIN方法由于决策界值可以在试验前确定,与目前基于模型的方法相比在应用便捷性上有较大优势,该方法提供多种评价指标,示例显示该方法具有较好的安全性与有效性.结论 BOIN方法具有良好的统计特性和实际应用便捷性,是值得推广的Ⅰ期临床试验剂量探索方法.

摘要： 目的:制备紫杉醇(paclitaxel,PTX)的透明质酸固体纳米乳剂(PTX-HSNs)用于递送PTX,以改善卵巢癌治疗效果.方法:采用高压均质设备制造PTX-HSNs,对PTX-HSNs进行材料表征,并在体内外评估其性能.结果:PTX-HSNs平均粒径＜100 nm,PTX包载量3 mg· mL-1,包封率(EE)接近100％.通过PTX-HSN和不含乙酰透明质酸的PTX固体纳米乳剂(PTX-SNs)对SK-OV-3(分化簇44[CD44+])细胞和OVCAR-3(CD44-)细胞的作用比较,表明PTX-HSN与SK-OV-3细胞的亲和能力比PTX-SNs高上百倍.PTX-HSNs的最大耐受剂量(MTD)＞50 mg PTX· kg-1,比Taxol高2.5倍.小鼠肿瘤移植中显示,PTX-HSN治疗比Taxol治疗毒性小,PTX-HSN有效抑制体内肿瘤生长.PTX-HSN治疗后,PTX的循环时间延长,PTX在卵巢肿瘤组织中的滞留增加.结论:PTX-HSN是具有高MTD的高效纳米系统,用于递送PTX至卵巢癌,并具有对CD44过表达肿瘤靶向和低毒性的特征.

摘要： 本文就抗肿瘤药物临床试验进行了研究，提出了Ⅰ期临床研究通过剂量递增方式以确定抗肿瘤药物的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)作为标准方法，Ⅰ期临床试验完成后，Ⅱ期试验用可反映肿瘤缩小的客观指标作为主要终点，筛选出具有抗肿瘤活性的新药以利于进一步的研究。Ⅲ期试验通过随机设计，选择有临床意义的无复发生存期或总生存期作为终点指标，进行新药单药或含新药联合方案与标准治疗的对照研究，从而实现对新药疗效的准确评估。

摘要： 目的：观察多西紫杉醇(TXT)对晚期乳腺癌的疗效、安全性、剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。rn 方法：TXT按剂量递增分为65mg/m2、75mg/m2、85mg/m2。第一天静脉滴注，剂量递增至出现DLT。rn 结果：15例患者中CR1例，PR5例，NC4例，PD5例。TXT的DLT为中性粒细胞减少，MTD为85mg/m2。rn 结论：TXT 75mg/m2治疗晚期乳腺癌疗效显著，耐受性良好。

摘要： 目的：研究5-FU经颞浅动脉持续化疗高T分期鼻咽癌的最大耐受剂量(MTD)。rn 方法：针对29例病理明确诊断为鼻咽癌的初治高T分期(T3或T4)患者采用颞浅动脉插管化疗。化疗方案:5-FU+顺铂,观察5-FU持续120小时动脉灌注化疗的不良反应以及最大的耐受剂量。5-FU的剂量分别为200mg/m、300mg/m、350mg/m、400mg/m、450mg/m、500mg/m120小时持续动脉滴注；顺铂20mg第1-5天动脉快速滴注；21天为一疗程,共用两个疗程。rn 结果：29例病人均出现口腔粘膜反应,其中Ⅰ度1例,Ⅱ度12例,Ⅲ度11例,Ⅳ度5例；5例出现局部疼痛,对症治疗后好转。无明显的骨髓抑制和消化道反应以及肝肾功能损害。疗效评价,其中原发灶CR2例、PR25例、SD2例；有效率(PR+CR)为93％。颈部淋巴结CR1例PR16例SD 0例余12例患者颈淋巴结为阴性。rn 结论：5-FU经颞浅动脉持续化疗高T分期鼻咽癌,患者耐受尚可,最大耐受剂量为350mg/m。

摘要： 提供了一种用于给药装置的剂量设定机构，包括：第一最大剂量止动件(1)，位于给药装置的第一组成部件(2)上；以及对应的第二最大剂量止动件(3)，位于给药装置的第二组成部件(4)上，其中第一和第二最大剂量止动件(1,3)被设计成用于限制第一和第二组成部件(2,4)之间的相对运动。为了限制可以选择的最大剂量，提供了最大剂量限制装置(5,10,10',10″,10″′)，其在第一组成部件(2)上置于第一和第二最大剂量止动件(1,3)之间。

摘要： 提供了一种用于给药装置的剂量设定机构(1)，包括剂量设定构件(5)和另一元件。最大剂量止动特征(9a,12)设置在壳体(11)上和该另一元件上。

摘要： 一种用于提供具有可变最大剂量的给药装置的方法和系统。给药装置包括第一管状构件(260)和可旋转地联接到第一管状构件(260)的第二管状构件(300)。最大止动部件(286a，b)可操作地联接到第一管状构件(260)和第二管状构件(300)，使得最大止动部件(286a，b)能够从第一位置移动到第二位置。第一位置限定所述给药装置的使用者可以设定的第一最大剂量，第二位置限定所述给药装置的使用者可以设定的第二最大剂量。

摘要： 本发明提供了一种耐受低剂量富里酸厌氧氨氧化颗粒污泥的培养方法：采用升流式厌氧污泥床反应器，以厌氧氨氧化颗粒污泥为接种污泥，添加颗粒状活性炭为内部填料，以模拟废水为进水，经过一段时间的富集培养后，然后向反应器中加入富里酸进行耐低剂量富里酸的培养，通过前期逐步增加富里酸浓度、再经适当的脱氮性能恢复期以及后期快速提高富里酸浓度的方式完成耐受低剂量富里酸的厌氧氨氧化颗粒污泥的培养；本发明所述方法可利用少量接种的厌氧氨氧化颗粒污泥实现厌氧氨氧化工艺的快速启动，培养出的厌氧氨氧化颗粒污泥具有良好的耐受富里酸的能力，且颗粒污泥性状优良，活性高。

摘要： 本发明涉及一种用于可变剂量药物输送装置的药剂剂量设定机构，包括：壳体(10)；套筒部件(60)，其被构造成在剂量设定操作期间相对于所述壳体(10)旋转；止挡构件(200)，其被构造成将所述套筒部件(60)的可能旋转总量限制为最大值，并且由此限制最大可设定剂量，其中，所述止挡构件(200)被构造成允许改变确定所述套筒部件的可能旋转总量的最大值。

摘要： 本发明提供了一种用于给药装置的剂量设定机构(1)，包括剂量设定构件(5)和另一元件。最大剂量止动特征(9a,12)设置在壳体(11)上和该另一元件上。

摘要： 一种用于提供具有可变最大剂量的给药装置的方法和系统。给药装置包括第一管状构件(260)和可旋转地联接到第一管状构件(260)的第二管状构件(300)。最大止动部件(286a，b)可操作地联接到第一管状构件(260)和第二管状构件(300)，使得最大止动部件(286a，b)能够从第一位置移动到第二位置。第一位置限定所述给药装置的使用者可以设定的第一最大剂量，第二位置限定所述给药装置的使用者可以设定的第二最大剂量。

摘要： 提供了一种用于给药装置的剂量设定机构，包括：第一最大剂量止动件(1)，位于给药装置的第一组成部件(2)上；以及对应的第二最大剂量止动件(3)，位于给药装置的第二组成部件(4)上，其中第一和第二最大剂量止动件(1,3)被设计成用于限制第一和第二组成部件(2,4)之间的相对运动。为了限制可以选择的最大剂量，提供了最大剂量限制装置(5,10,10',10″,10″′)，其在第一组成部件(2)上置于第一和第二最大剂量止动件(1,3)之间。

摘要： 本发明提供一种测定降纤药物在人体内最大耐受剂量的方法，其特征是采用降纤药效曲线法，在人体内注入降纤药物后，立刻监测纤维蛋白原的动态变化，并绘制降纤药效曲线。在低剂量组中，由于没有激活人体内纤维蛋白原的快速合成，降纤药效的持续时间长达48小时，给药后的第10天纤维蛋白原恢复到基线水平。随着给药剂量的不断增加，如果给药剂量过大，会激活人体内纤维蛋白原的快速合成，导致降纤药效的持续时间缩短为12小时。那么，没有激活人体内纤维蛋白原快速合成的最大剂量就是人体的最大耐受剂量。确定该剂量的意义是可以防止给药剂量过大，激活了人体内纤维蛋白原的快速合成，导致降纤药效的持续时间明显缩短，降纤药效显著降低。

摘要： 本发明提供一种测定降纤药物在人体内最大耐受剂量的方法，其特征是采用降纤药效曲线法，在人体内注入降纤药物后，立刻监测纤维蛋白原的动态变化，并绘制降纤药效曲线。在低剂量组中，由于没有激活人体内纤维蛋白原的快速合成，降纤药效的持续时间长达48小时，给药后的第10天纤维蛋白原恢复到基线水平。随着给药剂量的不断增加，如果给药剂量过大，会激活人体内纤维蛋白原的快速合成，导致降纤药效的持续时间缩短为12小时。那么，没有激活人体内纤维蛋白原快速合成的最大剂量就是人体的最大耐受剂量。确定该剂量的意义是可以防止给药剂量过大，激活了人体内纤维蛋白原的快速合成，导致降纤药效的持续时间明显缩短，降纤药效显著降低。